Proceso para la preparación de un derivado de dibenzo-[b,d]-azepin-6-ona.

Proceso para la preparación de una 7-amino-5H,7H-dibenzo-[b,d]-azepin-6-ona enantioméricamente pura conla fórmula

en la que R1 es hidrógeno o un halógeno que incluye la resolución óptica de un derivado de la dibenzo-[b,

d]-azepinona con la fórmula

en la que R1 es como con anterioridad y R2 representa un alquilo C1-4 sustituido de manera opcional con uncicloalquilo C3-7 o un bencilo sustituido de manera opcional con un alcoxilo C1-4 utilizando un cloroformato quiralde mentilo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/055937.

Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

Inventor/es: JAKOB-ROETNE, ROLAND, HOFFMANN-EMERY, FABIENNE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D225/08 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 225/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de más de siete miembros, que tienen un átomo de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › condensados con dos ciclos de seis miembros.

PDF original: ES-2422602_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Proceso para la preparación de un derivado de dibenzo-[b, d]-azepin-6-ona La invención hace referencia a un proceso novedoso para la preparación de una 7-amino-5H, 7H-dibenzo-[b, d]azepin-6-ona enantioméricamente pura con la fórmula en la que R1 es hidrógeno o un halógeno, en particular de una (S) -7-amino-5H, 7H-dibenzo-[b, d]-azepin-6-ona 10 con la fórmula en la que R1 es hidrógeno o un halógeno.

Las (S) -7-amino-5H, 7H-dibenzo-[b, d]-azepin-6-onas con la fórmula I son piezas de construcción quirales para la síntesis de derivados de la malonamida que tienen el potencial para actuar como inhibidores de la y-secretasa y, por consiguiente, pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y el cáncer. Tales compuestos de malonamida se describen, por ejemplo, en la publicación PCT WO 2005/023772.

En particular, el proceso de la presente invención es útil para la síntesis de compuestos de malonamida con la fórmula en la que R1 es hidrógeno o un halógeno y R2 representa un alquilo C1-4 sustituido de manera opcional con un 25 cicloalquilo C3-7, o un bencilo sustituido de manera opcional con un alcoxilo C1-4;

R3, R4 son independientemente hidrógeno, un alquilo inferior, un alcoxilo inferior, un fenilo o un halógeno;

R5 es un alquilo inferior, un alquinilo inferior, un - (CH2) n-O-alquilo inferior, un - (CH2) n-S-alquilo inferior, - (CH2) n

CN, - (CR’R") n-CF3, - (CR’R") n-CHF2, - (CR’R") n-CH2F, un - (CH2) n-C (O) O-alquilo inferior, un - (CH2) n-halógeno, o un - (CH2) n-cicloalquilo, sustituido de manera opcional con uno o más sustituyentes, seleccionados a partir del grupo que incluye un fenilo, un halógeno o CF3;

R’, R" son, independientemente de n y entre sí, hidrógeno, un alquilo inferior, un alcoxilo inferior, un halógeno o 35 un hidroxilo;

n es 0, 1, 2, 3, 4 y sus sales de adición ácidas farmacológicamente adecuadas, enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas diastereméricas de los mismos.

Tal y como se utiliza aquí, el término "alquilo inferior" hace referencia a un grupo alquilo saturado lineal o ramificado que incluye de 1 a 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo inferiores preferibles son los grupos con 1-4 átomos de carbono.

Tal y como se utiliza aquí, el término "alquinilo inferior" hace referencia a una cadena de carbono insaturada lineal o ramificada que incluye de 2 a 7 átomos de carbono y que contiene, al menos, un enlace triple.

El término "cicloalquilo" hace referencia a un grupo carbocíclico saturado que incluye 3-7 átomos de carbono. Algunos ejemplos de C3-C7-cicloalquilo son el ciclopropilo, el ciclobutilo, el ciclopentilo, el ciclohexilo;

preferiblemente, el ciclopropilo.

El término "halógeno" hace referencia al cloro, yodo, flúor y bromo.

El término "alcoxilo inferior" hace referencia a un grupo en el que los residuos de alquilo son tal y como se 15 definen con anterioridad y en el que están adheridos mediante átomos de oxígeno.

La expresión "- (CR’R") n-" puede ser, por ejemplo, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CF2-, -CH2-CH2-CF2-, -CH2-CH2-CH (OCH3) -, -CH2CH (OH) - o -C (CH3) 2-CH (OH) -.

El término "sales de adición ácidas farmacológicamente adecuadas" incluye sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como el ácido clorhídrico, el ácido nítrico, el ácido sulfúrico, el ácido fosfórico, el ácido cítrico, el ácido fórmico, el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido acético, el ácido succínico, el ácido tartárico, el ácido metansulfónico, el ácido p-toluensulfónico y similares.

Hasta la fecha, el acceso a la 7-amino-5H, 7H-dibenzo-[b, d]-azepin-6-ona enantioméricamente pura con la fórmula se obtuvo mediante HPLC sobre una fase estacionaria quiral (véase la publicación PCT WO 2005/023772) . No 30 obstante, estos métodos sólo son adecuados a nivel de laboratorio.

Por consiguiente, el objetivo de la invención es el de proporcionar acceso a la 7-amino-5H, 7H-dibenzo-[b, d]azepin-6-ona quiral con un exceso enantiomérico elevado y con un proceso aplicable a nivel técnico.

Se ha observado que el objetivo se puede lograr mediante el proceso de la presente invención, que incluye la resolución óptica de un derivado de la dibenzo-[b, d]-azepinona con la fórmula en la que R1 es como con anterioridad y R2 representa un alquilo C1-4 sustituido de manera opcional con un 40 cicloalquilo C3-7, o un bencilo sustituido de manera opcional con un alcoxilo C1-4 mediante la utilización de un cloroformato de mentilo quiral.

Los derivados de la dibenzo-[b, d]-azepinona con la fórmula II pueden elaborarse, por ejemplo, tal y como se describe en el esquema siguiente, ejemplificado para los compuestos que tienen como R1 un 4-metoxibencilo y 45 como R2 un hidrógeno.

Por ejemplo, la síntesis de 3 puede llevarse a cabo de acuerdo con J.Am.Chem.Soc., 1955, 77, 675 mediante la vía de dos pasos que se describe en el esquema de arriba. En un primer paso, la N-cloroacetamida 2 se forma a 5 partir de 1 y, subsiguientemente, el cierre del anillo hasta llegar al compuesto 3 se lleva a cabo mediante el reflujo de 2 en 1, 3-diclorobenceno en presencia de cloruro de aluminio.

La introducción del grupo amino y la formación de 6 puede lograrse mediante la protección de la función lactama, formando así el compuesto 4, mediante la conversión de 4 en la oxima 5 y mediante la reducción de 5 hasta la 10 amina racémica 6, tal y como se describe en la patente de EE.UU. Nº 6528505.

Se han descrito métodos para la producción de ésteres carbónicos asimétricos en la publicación PCT WO 2005/023749.

El cloroformato de mentilo adecuado es el (-) -cloroformato de mentilo o el (+) -cloroformato de mentilo, preferiblemente el (-) -cloroformato de mentilo.

Habitualmente, la resolución óptica incluye los pasos de a) la formación del epímero del carbamato de mentilo con la fórmula en la que R1 es hidrógeno o un halógeno y R2 representa un alquilo C1-4 sustituido de manera opcional con cicloalquilo C3-7 o un bencilo sustituido de manera opcional con un alcoxilo C1-4 a partir de un derivado de la dibenzo-[b, d]-azepinona con la fórmula en la que R1 y R2 son como con anterioridad, con (-) -cloroformato de mentilo y

b) la escisión del carbamato de mentilo y el grupo protector R2 en presencia de un ácido.

Paso a)

Habitualmente, el derivado de la dibenzo-[b, d]-azepinona con la fórmula II utilizado como componente inicial para el proceso de la presente invención incluye los sustituyentes R1 y R2, tal y como se define con anterioridad.

Particularmente, R1 representa un hidrógeno o fluoro, más preferiblemente un hidrógeno y R2 representa un alcoxilobencilo C1-4, más preferiblemente 4-metoxibencilo.

Habitualmente, la formación del epímero del carbamato de mentilo con la fórmula III en el paso a) se lleva a cabo en presencia de una base inorgánica u orgánica en un disolvente orgánico.

Las bases inorgánicas adecuadas pueden seleccionarse a partir de carbonatos alcalinos o bicarbonatos alcalinos, preferiblemente se utiliza carbonato sódico.

Las bases orgánicas adecuadas pueden seleccionarse a partir de trialquilamina o piridina, preferiblemente se 20 utiliza piridina.

Los disolventes orgánicos adecuados pueden seleccionarse a partir de éteres cíclicos tales como el tetrahidrofurano, a partir de disolventes halogenados como el cloruro de metileno o a partir de N-metilpirrolidona o N, N’-dimetilformamida.

Como norma, la conversión se lleva a cabo a una temperatura de entre 0 °C y 100 °C, preferiblemente a temperatura ambiente.

La recuperación del epímero preferible del carbamato de mentilo con la fórmula III puede lograrse mediante la 30 cristalización selectiva con un disolvente adecuado.

Los disolventes adecuados para la cristalización selectiva son el heptano, el acetato de etilo, el éter de diisopropilo, el tolueno, el terbutilmetiléter, preferiblemente el heptano o el acetato de etilo.

El epímero deseable puede obtenerse con un exceso diastereomérico de º 99 %.

Por regla general, el epímero no deseado del carbamato de mentilo permanece en el licor madre. La isomerización parcial del epímero deseado del carbamato de mentilo con la fórmula III puede lograrse mediante un tratamiento con diisopropilamida de litio del material recuperado a partir del licor madre a aproximadamente 75 °C en un disolvente orgánico adecuado, tal como el tetrahidrofurano, y subsiguientemente con clorotrimetilsilano entre -75 °C y 50... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Proceso para la preparación de una 7-amino-5H, 7H-dibenzo-[b, d]-azepin-6-ona enantioméricamente pura con la fórmula en la que R1 es hidrógeno o un halógeno que incluye la resolución óptica de un derivado de la dibenzo-[b, d]azepinona con la fórmula en la que R1 es como con anterioridad y R2 representa un alquilo C1-4 sustituido de manera opcional con un 10 cicloalquilo C3-7 o un bencilo sustituido de manera opcional con un alcoxilo C1-4 utilizando un cloroformato quiral de mentilo.

2. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza por que la (S) -7-amino-5H, 7H-dibenzo-[b, d]azepin-6-ona con la fórmula se forma mediante la utilización de (-) -cloroformato de mentilo.

3. Proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, que se caracteriza por que la resolución óptica incluye los pasos de

en la que R1 es hidrógeno o un halógeno y R2 representa un alquilo C1-4 sustituido de manera opcional con un cicloalquilo C3-7 o un bencilo sustituido de manera opcional con un alcoxilo C1-4 a partir del25 derivado de la dibenzo-[b, d]-azepinona con la fórmula en la que R1 y R2 son como con anterioridad con (-) -cloroformato de mentilo y b) escindir el carbamato de mentilo y el grupo protector R2 en presencia de un ácido.

4. Proceso de acuerdo con la reivindicación 3, que se caracteriza por que una base está presente en la formación del epímero del carbamato de mentilo con la fórmula III en el paso a) .

5. Proceso de acuerdo con las reivindicaciones 3 o 4, que se caracteriza por que la formación del epímero del carbamato de mentilo con la fórmula III en el paso a) se lleva a cabo en un disolvente orgánico.

6. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3-5, que se caracteriza por que el epímero del

carbamato de mentilo con la fórmula III en el paso a) se recupera mediante cristalización selectiva con un 10 disolvente orgánico.

7. Proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 3-6, que se caracteriza por que para la escisión del carbamato de mentilo y el grupo protector R2 en el paso b) se utiliza ácido trifluoroacético y ácido trifluorometansulfónico.

8. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza por que R1 es hidrógeno o fluoro y R2 es un alcoxilbencilo C1-4.

9. Proceso de acuerdo con la reivindicación 1, que se caracteriza por que R1 es hidrógeno y R2 es 420 metoxibencilo.

10. Compuesto con la fórmula

en la que R1 es hidrógeno o un halógeno y R2 representa un alquilo C1-4 sustituido de manera opcional con un cicloalquilo C3-7 o un bencilo sustituido de manera opcional con un alcoxilo C1-4.

11. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 en la que R1 es hidrógeno y R2 es 4-metoxibencilo.


 

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