PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE COMPLEJOS DE HIERRO TRIVALENTE CON AZÚCARES MONO, DI Y POLISACÁRIDOS.

El objetivo de la presente invención hace referencia a la síntesis de complejos de hierro trivalente (III) con azúcares mono, di y polisacáridos. Los productos obtenibles según el método de la presente patente pueden ser: hierro gluconato, hierro maltosa, hierro polimaltosa, hierro dextrina, dextrano de hierro, hierro sacarato estabilizado con sucrosa, o complejos nuevos tales como el hierro lactato o hierro maltosa estabilizado con sucrosa u otros. Estos derivados pueden ser utilizados ventajosamente en la terapia de diferentes patologías, tales como - deficiencia de hierro funcional en pacientes que sufren de un fallo renal crónico; - mala absorción del hierro debido a enfermedades intestinales; - pérdida de sangre crónica también junto con eritropoyetina; - anemia constitucional. La síntesis de los complejos de hierro trivalente con azúcares es conocido desde hace muchos años incluso si, aún hoy, la investigación en este campo está activa, ya que varios métodos utilizados para la síntesis llevan a complejos no muy estables o dichos métodos son difíciles de aplicar. Debería recordarse que los complejos de hierro son producidos sobre todo para ser administrados oralmente, intramuscularmente o de modo intravenoso a pacientes o animales, como medicamentos adecuados para prevenir o tratar patologías relacionadas con la deficiencia de hierro. Por esta razón, estos derivados de hierro deben tener algunas características fundamentales, tales como: estabilidad físico-química en el tiempo, seguridad en su administración, baja toxicidad, buena biodisponibilidad y facilidad de producción. En cuanto a la toxicidad y la biodisponibilidad, es conocido que el hierro bivalente tiene una biodisponibilidad oral óptima pero tiene también una toxicidad intrínseca que se expresa a nivel gastrointestinal y hepático, sobre todo debido a la acumulación. Por estas razones, las sales de hierro bivalente no son muy utilizadas en las terapias, incluso si el coste de producción es limitado y pueden ser administradas oralmente, además el nivel de sideremia alcanzado con la terapia debe ser siempre controlado muy de cerca. Por el contrario, el hierro trivalente es menos tóxico cuando se administra en productos que efectivamente estabilizan el hierro a través de la complejación del mismo, ya que ocurre a un nivel biológico por ejemplo por la ferritina que compleja el hierro pero mantiene una buena capacidad de darlo a los sistemas biológicos asignados para transportar o utilizarlos. El hierro trivalente es un fuerte oxidante y de este modo, si no se atrapa en sistemas capaces de almacenar y entregarlo sólo cuando se requiera efectivamente por el sistema endocrino, puede dañar seriamente algunos órganos importantes, tales como el hígado y los riñones. A partir de lo anterior, se deduce que el complejo debe tener una estabilidad oportuna que debe asegurar, por un lado, la conservación requerida del producto en viales y por otro lado, la igualmente importante capacidad de entregar el hierro sólo a los sistemas proteínicos pretendidos para el almacenamiento o el transporte del hierro mismo. Por lo tanto, la estabilidad del complejo de azúcar Fe +++ es una de las características más importantes, porque de ello depende no sólo la vida útil de la forma farmacéutica seleccionada sino también la biodisponibilidad del hierro acomplejado. Un complejo poco estable causará grandes problemas, no sólo en cuanto a la administración sino también la toxicidad, ya que entregará el hierro a todos los sistemas biológicos capaces de producir complejos con el hierro, por ejemplo las proteínas hemáticas, sustrayéndolo de los sistemas biológicos específicamente asignados al transporte y almacenamiento del mismo. Se ha señalado que el complejo de hierro trivalente con los azúcares es estable si algunas condiciones esenciales son respetadas: 1) homogeneidad físico-química del hidróxido férrico, 2) uso de polisacáridos con un bajo contenido de pesos moleculares bajos, 3) azúcares con el glucósido terminal activado. 1) La primera condición es que el hidróxido férrico debe ser un producto homogéneo, es decir que no debe ser una mezcla de formas polimorfas que pueden acomplejar el hierro de una forma diferente, cada una con una diferente estabilidad. Además, el hidróxido férrico no debe estar cargado y por lo tanto no debe estar ni siquiera parcialmente salificado con aniones, una cosa que puede ocurrir cuando se intenta aislarlo de una solución de una sal suya mediante tratamiento básico. Por ejemplo, la precipitación, además de Fe (OH)3, de FE(OH)2Cl, o NaFe(OH)2CO y demás puede ocurrir, obteniendo mezclas de hidróxidos que pueden hacer difícil la formación de complejos y disminuir su estabilidad. 2   Erni I, et al. Arzneim.- Forsch./Drug. Res. 34, (II), No 11 pág. 1555-1558, 1984, declaran que el hidróxido férrico precipitado y aislado, incluso en condiciones controladas y de reacción repetitiva, siempre consiste en diferentes tipos de hidróxidos. Todo lo anterior es confirmado por el hecho de que el hidróxido férrico, que es reaccionado con el azúcar, está solo solubilizado en parte y forma el complejo permaneciendo parcialmente como un cuerpo inferior o, como ocurre a menudo, precipitando el complejo después de un tiempo. Por lo tanto, para obtener una reacción efectiva e irrepetible para la formación del complejo es necesario realizar la reacción de hidratación de hierro en una solución, permitiendo a la reacción misma lentamente reequilibrarse en la presencia de azúcar Además, todo el mundo sabe que el aislamiento y la purificación del hidróxido férrico son dos pasos que tienen una dificultad productiva destacable. 2) La segunda condición es que el azúcar debería ser activado, a saber, el grupo final no debería estar en forma de aldehído o semiacetal. De hecho, este grupo final aparte de ser incapaz de participar en la formación del complejo, puede intervenir reduciendo parcialmente el hierro trivalente trayéndolo al estado de oxidación inferior o hierro bivalente, que es ampliamente biodisponible también oralmente, pero sólo por esta razón se vuelve particularmente dañino para el organismo, requiriendo un control constante de los niveles hemáticos. Por lo tanto, si el compuesto polihidroxilado que se desea utilizar para formar el complejo con el hierro contiene algunos grupos finales reductores, tal como un azúcar aldohexosa, puesto que tales grupos pueden desestabilizar el complejo, es necesario que el grupo aldehído, también en forma semiacetal, sea transformado en un grupo estable que pueda contribuir a la formación y estabilización del complejo con el Fe +++ . Las transformaciones más adecuadas del grupo final aldehído son la reducción a un grupo de alcohol o la oxidación a un grupo carboxi. Esta operación se llama activación de azúcar. Besemer et al., (Starch/Stärke 46 (1994) páginas 419-422) describe la oxidación de almidón a almidón dicarboxi y de inulina a inulina dicarboxi con bromuro de sodio e hipoclorito de sodio a pH 9. También de Nooy et al., (Synthesis, (10), 1153-1174, 1996) describe un procedimiento para la oxidación de algunos derivados de azúcar con bromuro de potasio acuoso e hipoclorito de sodio acuoso. Besemer et al, (Starch/ Stärke 46 (1994) nr. 3, páginas 95-101) hace referencia a la oxidación de almidón a almidón dicarboxi con hipoclorito en una cantidad estequiométrica y bromuro como el catalizador y a la oxidación parcial de maltodextrinas y dextrinas lineales con una cantidad menos que estequiométrica de hipoclorito de sodio y bromuro como el catalizador. Besemer et van Bekkum, (Recueil de Traveaux Chimiques des Pays Bas, 113 (9), páginas 398- 402, 1994) hace referencia a la oxidación de inulina a inulina dicarboxi con hipoclorito en la presencia de bromuro de sodio como el catalizador. Este mismo asunto es tratado en Besemer et al. (Starch/ Stärke 46 (1994) nr 3 páginas 101- 106), en cuanto a inulina y dextrinas lineales, que son oxidadas a dextrinas dicarboxi. En Deary and Davies, Carbohydrate Research 309 (1998) páginas 17-29, se describe la oxidación de bromo de ciclodextrinas. La patente documento WO2004/037865 muestra la oxidación de maltodextrinas con una solución hipoclorita y con la presencia opcional de bromuro y el uso de tales maltodextrinas oxidadas para fabricar complejos de hierrocarbohidrato. Las condiciones aplicadas a diversas síntesis descritas en las patentes no prevén una alteración del azúcar, sin embargo la formación del complejo es realizada en un ambiente básico a una temperatura elevada, por lo que en tales condiciones los grupos finales pueden sufrir una modificación similar a la descrita por Cannizzaro para los aldehídos sometidos a dismutación en un ambiente básico. Sin embargo, en estas condiciones el azúcar mismo puede sufrir diferentes reacciones... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la preparación de un azúcar activado que comprende el paso de reactivar un azúcar que tiene un grupo final aldehído con bromo en una solución a un pH de entre 7 y 9, en el que i) dicho azúcar es seleccionado del grupo consistente en glucosa, sacarosa, maltosa, lactosa, maltodextrinas, dextrinas y dextranos en el que ii) dicho bromo es producido in situ a través de la adición de un hipoclorito y un bromuro metálico alcalino o alcalinotérreo a dicha solución, dicho hipoclorito siendo añadido en cantidades estequiométricas respecto de los grupos finales aldehídos, por el que dicho hipoclorito es añadido instante a instante, de forma que un exceso de hipoclorito en solución nunca está presente. 2. El proceso según la reivindicación 1, en el que el hipoclorito es un hipoclorito alcalino o alcalinotérreo. 3. El proceso según las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el hipoclorito es un hipoclorito de sodio y el bromuro es un bromuro de sodio. 4. El proceso según una o más de las reivindicaciones 1 3, en el que la cantidad de bromuro está entre 0,5 y 5% por peso, basado en el peso total del azúcar a ser activado. 5. El proceso según una o más de las reivindicaciones 1-4, en el que el hipoclorito añadido está en una solución acuosa que contiene alrededor del 12% por peso de cloro activo. 6. Proceso según una o más de las reivindicaciones 1-5, en el que la solución es una solución acuosa que incluye el azúcar a ser activado en una cantidad de entre 10 y 50% por peso, basado en el peso de la solución. 7. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que, en un paso siguiente, sal Fe (III) es añadida para reaccionar con dicho azúcar activado para formar un complejo de Fe (III)- azúcar activado. 8. Proceso según la reivindicación 7, en el que dicha sal es tricloruro de hierro hexahidratado. 9. El proceso según las reivindicaciones 7 u 8, en el que la sal de hierro (III) es añadida a la solución que contiene el azúcar activado en un ratio de peso de hierro a azúcar de entre 1:0,5 y 1:5; preferiblemente de 1:0,5 a 1:4. 10. El proceso según una o más de las reivindicaciones 7-9, en el que después de la adición de la sal de hierro a la solución que contiene el azúcar activado, el pH de la solución es controlado a un valor de entre 2 y 3; preferiblemente de 2,3 a 2,7. 11. El proceso según la reivindicación 10, en el que el pH de la solución es controlado añadiendo una solución hidrógenocarbonato de sodio en un tiempo de entre 1 y 6 horas; preferiblemente la solución contiene hidrógenocarbonato de sodio 15% w/v. 12. El proceso según la reivindicación 11, en el que el pH de la solución es subsiguientemente traído a un valor de entre 8 y 12, preferiblemente a través de la adición de una solución de hidróxido de sodio, para dar una solución que contiene el complejo Fe (III) azúcar activado. 13. El proceso según la reivindicación 12, en el que el complejo Fe (III) azúcar activado es sometido a purificación. 14. El proceso según la reivindicación 13, en el que la purificación es realizada por ultrafiltrado. 15. El proceso según la reivindicación 14, en el que el ultrafiltrado es realizado con una membrana que tiene un corte de entre 3000 y 5000 daltones para los azúcares mono y disacáridos, tal como glucosa, maltosa y lactosa y un corte de entre 400 y 50000 daltones para los azúcares polisacáridos, tales como dextrinas y dextrano. 16. El proceso según la reivindicación 15, en el que dicho complejo es estabilizado por calentamiento de la solución que contiene el mismo a una temperatura de entre 60ºC y 100ºC, preferiblemente entre 75ºC y 95ºC por un periodo de entre 1 y 4 horas a un pH de entre 9,0 y 12,0. 17. El proceso según la reivindicación 16, en el que el azúcar es maltosa y la ratio hierro /azúcar es 1:1,7 w/w y en el que la purificación es realizada por ultrafiltrado con una membrana que tiene un corte de 3000 daltones y en el que entonces la solución es traída a un pH de 11,5 ± 0,5 y calentada a una temperatura de 75º ± 2ºC por un periodo de 2 horas y en el que el complejo Fe(III)-azúcar activado es aislado por liofilización. 18. El proceso según una o más de las reivindicaciones 16 17 en el que el complejo estabilizado es estabilizado más a través de la mezcla con otro azúcar o azúcares. 19. El proceso según la reivindicación 18 en el que otro azúcar es diferente del azúcar presente en el complejo.   20. Proceso según una o más de las reivindicaciones 7-19, en el que dicho complejo es seleccionado de: gluconato de hierro, maltosa de hierro, polimaltosa de hierro, dextrina de hierro, maltodextrina de hierro, dextrano de hierro, sacarato de hierro estabilizado con sucrosa, lactato de hierro o maltosa de hierro estabilizado con sucrosa. 21. Complejo Fe (III) y azúcar activado obtenible según un proceso de preparación según una o más de las reivindicaciones 7 20. 22. Uso de un complejo Fe (III) según la reivindicación 21 para la preparación de una medicina para el tratamiento de condiciones de deficiencia de hierro. 23. Uso según la reivindicación 22, en el que el tratamiento es dirigido a patologías tales como: deficiencia de hierro funcional en pacientes que sufren de fallo renal crónico, mala absorción del hierro debido a enfermedades intestinales, pérdida de sangre crónica también junto con eritropoyetina y anemia constitucional. 24. Una medicina que comprende un complejo Fe (III) y azúcar activado tal y como en la reivindicación 21. 16