Proceso para la síntesis de compuestos orgánicos.
Un proceso para preparar 5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)-bencenamina de fórmula (I) **Fórmula**
que comprende hacer reacionar 4-metil-1H-imidazol con 3-bromo-5-trifluorometil-fenilamina usando un catalizador de un metal de transición,
una base adicional adecuada y un solvente apropiado.
Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E06772447.
Solicitante: NOVARTIS AG.
Inventor/es: ACEMOGLU, MURAT, PRASHAD, MAHAVIR, ABEL, STEPHAN, ERB, BERNHARD, MEISENBACH,MARK, XUE,SONG, SHIEH,WEN-CHUNG, KRELL,Christoph, SCLAFANI. Joseph.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D233/58 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 233/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, no condensados con otros ciclos. › con solamente átomos de hidrógeno o radicales que contienen solamente átomos de hidrógeno y carbono, unidos a los átomos de nitrógeno del ciclo.
PDF original: ES-2380489_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Proceso para la síntesis de compuestos orgánicos Antecedentes de la invención La presente invención proporciona una forma eficiente, segura y efectiva desde el punto de vista de costes para preparar 5- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -3- (trifluorometil) -bencenamina de la siguiente fórmula (I) :
El cual es un intermediario para la preparación de pirimidinilaminobenzamidas sustituidas de la fórmula (II) :
Los compuestos de la fórmula (II) han sido divulgados en W. Breitenstein et al, WO 04/005281 A1, cuya divulgación se incorpora aquí como referencia. Estos compuestos han demostrado inhibir una o mas tirosina quinasas, tales como c-Abl, Bcr-Abl, los receptores tirosina quinasa PDGF-R, Flt3, VEGF-R, EGF-R y c-Kit. Como tales, los compuestos de la fórmula (II) pueden utilizarse para el tratamiento de ciertas enfermedades neoplásticas, tales como leucemia.
La síntesis previa del compuesto (I) involucra una ruta sintética de 4 etapas que comienza con una reacción de sustitución aromática del compuesto (III) con el compuesto (IV) , la cual requiere el empleo de alta energía (150º C) (Esquema 1) :
Además, la transformación del compuesto (VI) al compuesto (VII) a través del reordenamiento de Curtius utiliza un reactivo inseguro, la difenilfosforilazida. Esta reacción produce rendimientos y calidad de producto inconsistentes, y la eliminación del subproducto ácido difenilfosfórico es difícil. El producto carbamato (VII) necesita ser purificado por cromatografía, lo cual es costoso y consume tiempo para operaciones comerciales.
Es un objeto de esta invención proveer procesos alternativos para hacer el compuesto de la fórmula (I) 15 eficientemente y con altos rendimientos.
Es un objeto adicional de esta invención hacer el compuesto (I) a partir de materiales de partida y de reactivos de coste inferior.
Es aun un objeto adicional de esta invención proveer un proceso para hacer el compuesto de la fórmula (I) usando reactivos mas seguros.
Es un objeto adicional utilizar un ciclo de calentamiento y enfriamiento mas rápido o intervalos de tiempo de reacción mas cortos, por ejemplo, utilizando campos de microondas o mediante una capacidad de intercambio de calor adicional en recipientes por lotes o utilizando equipos de reacción continua que llevan a menor descomposición y a una reacción mas limpia.
La presente invención supera los problemas de la reacción mostrada en el Esquema 1 anterior.
Resumen de la invención La presente invención proporciona novedosos procesos sintéticos para al manufactura de 5- (4-metil-1H imidazol-1- il) -3- (trifluorometil) -bencenamina que tiene la fórmula (I) :
El compuesto de fórmula (I) es un intermediario para la preparación de las pirimidinilaminobenzamidas de la fórmula (II)
Los compuestos de la fórmula (II) han sido divulgados en W. Breitenstein et al., WO 04/005281, la cual fue publicada 10 el 15 de Enero de 2004, cuya divulgación se incorpora aquí como referencia. Un compuesto preferido de la fórmula (II) es 4-metil-3-[[4- (3-pyridinil) -2-pyrimidinyl]amino]-N-[5- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -3- (trifluorometil) fenil]benzamida. Los compuesto de la fórmula (II) pueden ser utilizados para el tratamiento de ciertas enfermedades neoplásticas, tales como leucemias.
Por lo tanto, la presente invención proporciona un proceso para preparar 4-metil-3-[[4- (3-pyridinil) -215 pyrimidinyl]amino]-N-[5- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -3- (trifluorometil) fenil]benzamida de la fórmula (I)
Que comprende hacer reaccionar 4-metil-3-[[4- (3-pyridinil) -2-pyrimidinyl]amino]-N-[5- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -3 (trifluorometil) fenil]benzamida utilizando un catalizador de metal de transición, una base adicional adecuada y un solvente apropiado.
Descripción detallada de la invención Esta reacción involucra un mezcla de 3-bromo-5-trifluorometil-fenilamina (XVI) y 4-metil-1H-imidazol en presencia de un catalizador de metal de transición, tal como un compuesto de cobre, paladio o niquel, preferiblemente una sal e cobre (I) y una base fuerte a moderada, preferiblemente una sal de carbonato, alcanoato o hidrogenocarbonato, y opcionalmente un aditivo de coordinación, tal como 1, 2-diamina, preferiblemente ciclohexanodiamina, en un solvente aprótico dipolar, preferiblemente diglima, N, N-dimetilformamida o 1-metil-2pirrolidona, a temperatura elevada, preferiblemente a 100-150º C, para dar 5- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -3- (trifluorometil) -bencenamina (I) como producto principal.
La nitración del 2-bromo-5-fluoro-benzotrifluoruro (XVII) comercialmente disponible con nitrato de potasio y ácido sulfúrico da el novedoso compuesto 2-bromo-5-fluoro-1-nitro-3-trifluoro-metil-benceno (XVIII) . La reducción del compuesto (XVIII) por hidrogenación catalítica sobre paladio/carbón produce 3-fluoro-5-trifluorometil-fenilamina [compuesto (XIX) ], el cual se hace reaccionar con la sal de sodio de 4-metil-imidazol para producir el compuesto (I) . El compuesto crudo (I) comprende el producto deseado como producto principal y al menos regioisómero como subproducto. El compuesto crudo (I) puede ser recristalizado desde tolueno y produce el compuesto puro (I) con > 99.8% de área de pureza utilizando HPLC.
Vale la pena mencionar que la 3-fluoro-5-trifluorometil-fenilamina (XIX) también esta disponible comercialmente en pequeñas cantidades, por ejemplo, en ABCR. La ruta de síntesis descrita aquí proporciona una nueva ruta sintética para hacer el compuesto (XIX) a partir del novedoso compuesto versátil (XVIII) . La 3-fluoro-5-trifluorometil-fenilamina (XIX) preparada por esta ruta demostró ser idéntica con la muestra comprada comercialmente de ABCR (ABCR F01075) .
El compuesto novedoso (XVIII) divulgado aquí es un compuesto versátil y puede ser utilizado como material de partida para la síntesis de una variedad de derivados de trifluorometil-benceno interesantes, que son intermediarios para la preparación de pirimidinilaminobenzamidas sustituidas de la fórmula (II) las cuales han demostrado tener actividades antileucémicas. Véase WO 04/005281.
Otra realización de la presente invención esta representada por el Esquema 3 a continuación:
utilizando hidruro de sodio en N-metilpirrolidona (NMP) en la primera etapa de reacción. Una realización adicional de la presente invención esta representada por el siguiente Esquema:
De acuerdo con este proceso el 3-bromo-5-fluoro-benzotrifluoruro (XXV) comercialmente disponibles se hace reaccionar con 4-metildimidazol (III) a 25º C en presencia de una base fuerte, tal como NaH, generando así el compuesto (XXVI) crudo [que contiene 16% del regioisómero]. El compuesto crudo (XXVI) puede ser recristalizado desde heptano y produce el bromoareno puro (XXVI) sin cantidad detectable del regioisómero. La arilaminación del compuesto (XXVI) y la difenilimina (XXVII) en presencia de un catalizador de paladio, un ligando de fosfina y una base, tal como la combinación de Pd (OAc) 2/Xantphos/NaOtBu o Pd (OAc) 2/BINAP/NaOtBu, produce la imina (XXVIII) .
Los contenidos residuales de paladio en el compuesto (XXVIII) pueden ser reducidos a 3.4 ppm después de tratamiento con carbón PICA. La hidrólisis del compuesto (XXVIII) con solución clorhídrica acuosa produce el compuesto (I) en la forma de la sal de HCl. La sal puede se convertida en su compuesto básico libre [el compuesto (I) ] con bicarbonato de potasio y produce así el compuesto puro (I) de alta calidad: pureza por HPLC > 99%; contenido de paladio 0.5 ppm. El proceso de la presente invención es mas seguro, mas practico y comercialmente aceptable que la ruta sintética utilizada previamente (Esquema 1) . Otro catalizador de paladio útil en la reacción anterior incluye tetrakis (trifenil) fosfina paladio (0) ; tris (dibencilidenacetona dipaladio (0) o cloruro de paladio, u otros catalizadores conocidos por una persona experimentada en al técnica. Otros ligandos utilizados en la reacción anterior incluyen trifenilfosfina o trialquilfosfinas.
Por lo tanto, la presente invención proporciona un proceso para preparar Pd (OAc) 2/Xantphos/NaOtBu or Pd (OAc) 2/BINAP/NaOtBu de fórmula (I)
Que comprende las etapas de a) hacer reaccionar 3-bromo-5-fluoro-benzotrifluoruro con 4-metilimidazol en presencia de una base fuerte; b) recristalizar desde heptano el compuesto crudo resultante de a) ; c) arilaminar el compuesto... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1º Un proceso para preparar 5- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -3- (trifluorometil) -bencenamina de fórmula (I)
que comprende hacer reacionar 4-metil-1H-imidazol con 3-bromo-5-trifluorometil-fenilamina usando un catalizador de un metal de transición, una base adicional adecuada y un solvente apropiado.
2º Un proceso para preparar 5- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -3- (trif luorometil) -bencenamina de fórmula (I)
que comprende la siguiente reacción:
3º Un proceso para preparar 5- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -3- (trifluorometil) -bencenamina de fórmula (I)
que comprende las etapas de a) hacer reaccionar 3-bromo-5-fluoro-benzotrifluoruro con 4-metilimidazol en presencia de una base fuerte; b) recristalizar desde heptano el compuesto crudo resultante de a) ; c) arilaminar el compuesto resultante de b) y difenilimina en presencia de un catalizador de paladio, un ligando de fosfina y una base;
d) la hidrólisis del producto de c) con solución clorhídrica acuosa produce 5- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -3 (trifluorometil) -bencenamina (I) en la forma de la sal de HCl: y e) convertir opcionalmente la sal de 5- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -3- (trifluorometil) -bencenamina (I) en su base libre. 4º Un proceso de acuerdo con la reivindicación 3 donde la etapa (c) el catalizador es seleccionado entre Pd (OAc) 2;
tetrakis (trifenil) fosfina paladio (0) ; tris (dibencilidenacetona dipaladio (0) ) o cloruro de paladio; y donde el ligando es seleccionado de Xantphos, BINAP, trifenilfosfina y trialquil fosfinas. 5º Un proceso para preparar 5- (4-metil-1H-imidazol-il) -3- (trifluorometil) -bencenamina fórmula (I)
que comprende hacer reaccionar metil-1H-imidazol con 3-fluoro-5-trifluorometil-fenilamina en una base adicional adecuada y un solvente apropiado.
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