Un proceso para producir 2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolina-3-carbaldehído representado por la fórmula (III):

Proceso para la preparación de un quinolincarbaldehído.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un proceso económico para producir 2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolín-3-carbaldehído que es útil como un intermedio para la síntesis de un inhibidor de HMC-CoA (hidroximetil glutaril CoA) reductasa como un agente reductor de colesterol.

Antecedentes de la técnica

El inhibidor de HMG-CoA reductasa que tiene un núcleo base de quinolina puede producirse por el siguiente proceso como se describe en los documentos JP-A-1-279866, EP-304063A y la Patente de Estados Unidos 5.011.930.

A: Reducción de grupos carbonilo de (1-6). B: Resolución óptica de racemato (I-1). C: Hidrólisis de éster (I-2). D: Etapa para la formación de mebaronolactona (I-5) sometiendo el ácido libre de hidroxilo (I-4) a una reacción de deshidratación.

En este proceso, se obtiene un antípodo innecesario (I-3) cuando se somete (6E)3,5-dihidroxil-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolín-3-il]-hepto-6-enoato de etilo (I-1) a resolución óptica. Por consiguiente, ha sido un objeto importante desde el punto de vista del coste de producción utilizar de forma eficaz este antípodo innecesario.

El documento JP-A-08-003138 describe un proceso en el que este antípodo innecesario (I-3) se hace reaccionar con ozono, y el ozónido resultante (peróxido) se somete a un tratamiento de reducción con sulfuro de dimetilo para obtener 2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolín-3-carbaldehído (fórmula (III)) que puede reutilizarse como un intermedio para la síntesis del inhibidor de HMG-CoA reductasa.

Sin embargo, el sulfuro de dimetilo utilizado en este proceso tiene un problema industrial debido a un olor específico desagradable y un problema de manejo de un compuesto con un punto bajo de inflamación. Por consiguiente, esto no puede considerarse como una reacción industrialmente ventajosa.

Por consiguiente, es un objeto de la presente invención estudiar un agente reductor del ozónido obtenible a partir del compuesto representado por la fórmula (I) o (II) y proporcionar un proceso para producir industrialmente 2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolín-3-carbaldehído de forma ventajosa.

Descripción de la invención

Los inventores de la presente invención han estudiado el proceso de reducción de ozónido para resolver dichos problemas y como resultado, han descubierto un proceso que está libre del problema del mal olor que se ha mencionado anteriormente o el problema de manejo de un compuesto con un punto bajo de inflamación, que es industrialmente ventajoso con un buen rendimiento y que se ha conseguido en la presente invención.

Concretamente, la presente invención se refiere a un proceso para producir 2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolín-3-carbaldehído representado por la fórmula (III):

que comprende el tratamiento de un compuesto representado por la fórmula (I) o (II):

(en las que A es -CHOH o -C(O)-, y R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_1-4 que puede puede ser ramificado, un grupo fenilo, un ión de metales alcalinos o un ión de metales alcalinotérreos) con ozono, seguido de la reducción con un compuesto de azufre inorgánico o tiourea.

Mejor modo de realizar la invención

Ahora, la presente invención se describirá en detalle.

En primer lugar, se describirán los términos para el sustituyente R.

En esta memoria descriptiva, "n" significa normal, "i" iso, "s" secundario, "t" terciario y "c" ciclo.

Como grupo alquilo C_1-4 que puede estar ramificado, puede mencionarse, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo i-propilo, un grupo c-propilo, un grupo n-butilo, un grupo i-butilo, un grupo s-butilo, un grupo t-butilo, un grupo c-butilo, un grupo 1-metil-c-propilo y un grupo 2-metil-c-propilo.

Como ión de metales alcalinos, puede mencionarse, por ejemplo, un ión sodio, o un ión potasio.

Como ión de metales alcalinotérreos, puede mencionarse, por ejemplo, un ión de calcio o un ión de magnesio. Como un R específico, puede mencionarse, por ejemplo, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo i-propilo, un grupo n-butilo, un grupo i-butilo,un grupo s-butilo, un grupo t-butilo, un grupo fenilo, un grupo bencilo, un grupo 1-feniletilo, un ión de sodio, un ión de potasio, un ión de calcio y un ión de magnesio, y preferiblemente, puede mencionarse, un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo i-propilo, un ión de calcio y un ión de sodio.

Ahora, se describirá el proceso de la siguiente invención.

El proceso de la siguiente invención es uno para obtener 2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolín-3-carbaldehído representado por la fórmula (III) disolviendo el compuesto representado por las fórmulas (I) o (II) en un disolvente y después sometiéndole a reacción con ozono, seguido de reducción con un compuesto de azufre inorgánico o tiourea.

El compuesto representado por las fórmulas (I) o (II) como materia prima puede prepararse por el método descrito en los documentos JP-A-1-279866, EP-304063A o la Patente de Estados Unidos 5.011.930.

Es el método más conveniente y excelente para generar ozono por medio de un aparato de generación de ozono disponible en el mercado e introducirlo en el sistema de reacción ya que está en forma de una corriente de ozono-oxígeno.

La cantidad de ozono es adecuadamente de 0,5 a 10 equivalentes, preferiblemente de 1 a 3 equivalentes, en el compuesto representado por la fórmula (I) o (II) como materia prima.

Como disolvente a usar en la reacción, un alcohol tal como metanol, etanol o isopropanol, un éster tal como acetato de etilo o acetato de propilo, una cetona tal como acetona o metil isobutil cetona, un cellosolve tal como metoxi etanol o etoxi etanol, un disolvente orgánico polar aprótico tal como dimetilformamida o tetrametilurea, un éter tal como éter dietílico, éter diisopropilico, tetrahidrofurano o dioxano, un hidrocarburo aromático tal como benceno, o-diclorobenceno, tolueno o xileno, una cetona tal como acetona o metil isobutil cetona, un alcoxi alcano tal como dimetoxietano o dietoxietano, un nitrilo tal como acetonitrilo o propionitrilo, agua y ácido acético. Estos disolventes se seleccionan adecuadamente para facilitar la reacción, y se pueden usar solos o mezclados. Como disolvente preferido puede mencionarse un alcohol. Más preferiblemente, puede mencionarse metanol, etanol e isopropanol.

La cantidad de dicho disolvente está dentro de un intervalo de 1 a 50 veces la masa, preferiblemente de 2 a 20 veces la masa del compuesto representado por las fórmulas (I) o (II) como materia prima.

Siempre y cuando el disolvente usado no se solidifique, la temperatura de reacción está adecuadamente dentro de un intervalo de -100ºC a 100ºC, preferiblemente dentro de un intervalo de -70ºC a 20ºC.

Las condiciones de reacción para la reducción por medio de un compuesto de azufre inorgánico o tiourea se describirán adicionalmente.

Como el compuesto de azufre inorgánico a usar puede mencionarse, por ejemplo, tiosulfato sódico, hidrogenosulfito sódico o dióxido de azufre.

Los compuestos de azufre inorgánicos o tiourea anteriores pueden seleccionarse adecuadamente para facilitar la reacción y pueden usarse solos o mezclados.

Como un compuesto preferido, puede mencionarse, por ejemplo, tiourea o tiourea o tiourea sódica. Más preferiblemente, puede mencionarse la tiourea.

La cantidad de compuesto de azufre inorgánico o tiourea varía dependiendo del tipo, pero es adecuadamente de 1 a 5 equivalentes, preferiblemente de 1 a 3 equivalentes, del compuesto representado por la fórmula (I) o (II) en forma de la materia prima.

Ejemplos

Ahora, la presente invención se describirá en detalle con referencia a los Ejemplos, pero la presente invención no se limita a dichos Ejemplos.

Ejemplo 1

Una solución de metanol (50 g) que contenía...

1. Un proceso para producir 2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolina-3-carbaldehído representado por la fórmula (III):

que comprende el tratamiento de un compuesto representado por las fórmulas (I) o (II):

(en las que A es -CHOH o -C(O)-, y R es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_1-4 que puede estar ramificado, un grupo fenilo, un ión de metales alcalinos o un ión de metales alcalinotérreos) con ozono, seguido de reducción con un compuesto de azufre inorgánico o tiourea.

2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto representado por la fórmula 1 (I) es (6E)3,5-dihidroxil-7-[2-ciclopropil-4-(4-fluorofenil)-quinolín-3-il]-hept-6-enoato de etilo.

3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que se usa tiosulfato sódico como el compuesto de azufre inorgánico.