PROCESO PARA LA PREPARACION DE NEBIVOLOL.
Un proceso para la preparación de d-NBV de fórmula
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/010185.
Solicitante: ZACH SYSTEM S.P.A..
Nacionalidad solicitante: Italia.
Dirección: VIA LILLO DEL DUCA, 10,20091 BRESSO (MILANO).
Inventor/es: COTARCA, LIVIUS, MARAGNI,PAOLO, MASSACCESI,FRANCO, VOLPICELLI,RAFFAELLA, FOLETTO,JOHNNY.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 7 de Julio de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D311/58 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 311/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que contienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo, condensados con otros ciclos. › con sustituyentes diferentes a los átomos de oxígeno o azufre en las posiciones 2 ó 4.
Clasificación PCT:
- C07D317/20 C07D […] › C07D 317/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen dos átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Radicales hidroxilo o mercaptano libres.
- C07D317/22 C07D 317/00 […] › eterificados.
- C07D407/04 C07D […] › C07D 407/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 405/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
- C07D407/12 C07D 407/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07F5/02 C07 […] › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 5/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 3 o 13 del sistema periódico. › Compuestos de boro.
Fragmento de la descripción:
Proceso para la preparación de Nebivolol.
La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de [2S[2R[R[R]]]]a,a'-[imino-bis(metilen)]bis[6-fluoro-croman-2-metanol] (en adelante se denominará también d-NBV) de fórmula (IA)
y su enantiómero [2R[2S[S[S]]]] (en adelante se denominará l-NBV) de fórmula (IB)
El Nebivolol (en adelante se denominará NBV), una mezcla de cantidades iguales de los dos enantiómeros mencionados arriba, se caracteriza por propiedades bloqueantes ß-adrenérgicas y es útil para el tratamiento de la hipertensión esencial. El Nebivolol tiene propiedades básicas y se puede convertir en sus formas farmacéuticamente aceptables de sal de adición de ácido mediante el tratamiento con ácidos apropiados. El producto comercializado es la sal de adición de ácido clorhidrato.
Es bien comprendido en la técnica que la síntesis de estructuras moleculares a,a'-[imino-bis(metilen)]bis[croman-2-metanol] es un desafío para los expertos, por los 4 átomos de carbono asimétricos que producen una mezcla de 16 estereoisómeros (en el caso de sustitución asimétrica) o una mezcla de 10 estereoisómeros (en el caso de sustitución simétrica). Como resulta evidente por la presencia de simetría topológica en la estructura de a,a'-[imino-bis(metilen)]bis[6-fluoro-croman-2-metanol], se pueden generar 10 estereoisómeros.
La solicitud de patente europea EP 145067 describe métodos para la preparación de a,a'-[imino-bis(metilen)]bis[croman-2-metanol] sustituido, incluyendo los derivados 6,6' bisfluoro, que comprende la reducción del ácido croman-2-carboxílico a su correspondiente aldehído y después la transformación del aldehído en el correspondiente oxirano como una mezcla de estereoisómeros (R,S), (S,R), (RR) y (SS). Los estereoisómeros de oxirano, separados con cromatografía de columna en oxirano racémico (R,S) y (S,R) y oxirano racémico (R,R) y (S,S), representan los intermedios clave del proceso.
La solicitud de patente europea EP 334429 describe el mismo proceso sintético presentado en el documento EP 145067 y se dirige particularmente a la preparación del isómero (R,S,S,S) (l-NBV).
La existencia de los 4 centros estereogénicos ha movido al experto hacia la exploración de métodos estereoselectivos para la preparación de l-NBV y d-NBV. Por ejemplo, Johannes C.W. et al. (J. Am. Chem. Soc., 120, 8340-8347, 1998) y Chandrasekhar S. et al. (Tetrahedron 56, 6339-6344, 2000) describen preparaciones enantioselectivas totales de d-NBV; An-Guang Yu et al. (Synlett, 9, 1465-1467, 2005) ilustra un método para la construcción de intermedios cromano quirales, y Yang Yun-Xu et al. (Chinese Journal of Organic Chemistry, 25(2), 201-203, 2005 y la solicitud de patente china CN 1629154) muestran la síntesis y resolución de intermedios los ácidos 6-fluorocroman carboxílicos (R) y (S) útiles para la síntesis de d-NBV y l-NBV.
Otros enfoques sintéticos totales alternativos para la preparación de NBV se pueden encontrar en las siguientes solicitudes de patente internacionales: WO 2004/041805, WO 2006/016376 y WO 2006/025070.
Ahora hemos encontrado una síntesis alternativa eficaz de l-NBV y d-NBV partiendo de materiales de partida disponibles comercialmente de forma asequible o que se pueden obtener con facilidad.
Por consiguiente, el primer objeto de la presente invención es un proceso para la preparación de d-NBV de fórmula
el cual comprende:
a) la reacción de 2,2-dimetil-1,3 dioxolan-4-carbaldehído de fórmula
con un reactivo de Grignard vinílico, para obtener un compuesto de fórmula IIa en forma de mezcla diastereomérica (S,R+R,R)
b) la reacción del compuesto anterior de fórmula IIa con 2-bromo-4-fluorofenol para obtener un compuesto de fórmula IIIa en forma de mezcla diastereomérica (S,R+R,R)
c) la reacción del compuesto anterior de fórmula IIIa con un compuesto organoborano de fórmula
en el que cada Y es un grupo siamilo, un grupo isopropil-prenilo, un grupo ciclohexilo, un grupo isopinocanfeilo y un grupo texilo;
o los dos Y junto con el átomo de boro al que están unidos forman un grupo borabiciclo[3.3.1]non-9-ilo o un residuo de fórmula:
para obtener un compuesto de fórmula IVa en forma de mezcla diastereomérica (S,R+R,R)
en el que
Y se define como arriba;
d) la ciclación del compuesto anterior de fórmula IVa para obtener un compuesto de fórmula Va en forma de mezcla diastereomérica (S,R+R,R)
y, si se desea, la separación del compuesto de fórmula Va (S,R+R,R) en el diastereómero individual Va (S,R) y el diastereómero individual Va (R,R);
e) la hidrolización de la mezcla diastereomérica de fórmula Va (S,R+R,R) o, alternativamente, la hidrolización por separado del diastereómero Va (S,R) y el diastereómero Va (R,R), para obtener la correspondiente mezcla diastereomérica de fórmula VIa (S,R+R,R)
o, independientemente, el diastereómero VIa (S,R)
y el diastereómero VIa (RR)
f) la reacción de la mezcla diastereomérica de fórmula VIa (S,R+R,R), o alternativamente la reacción por separado del diastereómero VIa (S,R) y el diastereómero VIa (R,R) con un reactivo capaz de introducir un buen grupo saliente para obtener la correspondiente mezcla diastereomérica de fórmula VIIa (S,R+R,R)
o, independientemente, el diastereómero VIIa (S,R)
y el diastereómero VIIa (R,R)
en el que
L es tosilo o mesilo;
g) la reacción de la mezcla diastereomérica de fórmula VIIa (S,R+R,R), o alternativamente la reacción por separado del diastereómero VIIa (S,R) y el diastereómero VIIa (R,R) con una base para obtener la correspondiente mezcla diastereomérica de fórmula VIIIa (S,R+R,R)
o, independientemente, el diastereómero VIIIa (S,R)
y el diastereómero VIIIa (R,R)
y la separación, dado el caso, de la mezcla diastereomérica de fórmula VIIIa (S,R+R,R) en el diastereómero individual VIIIa (S,R) y el diastereómero individual VIIIa (R,R);
h) la reacción por separado del compuesto de fórmula VIIIa (S,R) o el compuesto de fórmula VIIIa (R,R) con una amina protegida H2N-P...
Reivindicaciones:
1. Un proceso para la preparación de d-NBV de fórmula
el cual comprende:
a) la reacción de 2,2-dimetil-1,3 dioxolan-4-carbaldehído de fórmula
con un reactivo de Grignard vinílico, para obtener un compuesto de fórmula IIa en forma de mezcla diastereoisomérica (S,R+R,R)
b) la reacción del compuesto de fórmula IIa anterior con 2-bromo-4-fluorofenol para obtener un compuesto de fórmula IIIa en forma de mezcla diastereoisomérica (S,R+R,R)
c) la reacción del compuesto anterior de fórmula IIIa con un compuesto organoborano de fórmula
en el que cada Y es un grupo siamilo, un grupo isopropil-prenilo, un grupo ciclohexilo, un grupo isopinocanfeilo y un grupo texilo;
o los dos Y junto con el átomo de boro al que están unidos forman un grupo borabiciclo[3.3.1]non-9-ilo o un residuo de fórmula:
para obtener un compuesto de fórmula IVa en forma de mezcla diastereoisomérica (S,R+R,R)
en el que
Y se define como arriba;
d) la ciclación del compuesto de fórmula IVa anterior para obtener un compuesto de fórmula Va en forma de mezcla diastereomérica (S,R+R,R)
y, si se desea, la separación del compuesto de fórmula Va (S,R+R,R) en el diastereómero individual Va (S,R) y el diastereómero individual Va (R,R);
e) la hidrolización de la mezcla diastereomérica de fórmula Va (S,R+R,R) o, alternativamente, la hidrolización separada del diastereómero Va (S,R) y el diastereómero Va (R,R), para obtener la correspondiente mezcla diastereomérica de fórmula VIa (S,R+R,R)
o, independientemente, el diastereómero VIa (S,R)
y el diastereómero VIa (RR)
f) la reacción de la mezcla diastereomérica de fórmula VIa (S,R+R,R), o alternativamente la reacción por separado del diastereómero VIa (S,R) y el diastereómero VIa (R,R) con un reactivo capaz de introducir un grupo tosilo o mesilo saliente para obtener la correspondiente mezcla diastereomérica de fórmula VIIa (S,R+R,R)
o, independientemente, el diastereómero VIIa (S,R)
y el diastereómero VIIa (R,R)
en el que
L es tosilo o mesilo;
g) la reacción de la mezcla diastereomérica de fórmula VIIa (S,R+R,R), o alternativamente la reacción por separado del diastereómero VIIa (S,R) y el diastereómero VIIa (R,R) con una base para obtener la correspondiente mezcla diastereomérica de fórmula VIIIa (S,R+R,R)
o, independientemente, el diastereómero VIIIa (S,R)
y el diastereómero VIIIa (R,R)
y la separación, dado el caso, de la mezcla diastereomérica de fórmula VIIIa (S,R+R,R) en el diastereómero individual VIIIa (S,R) y el en el diastereómero individual VIIIa (R,R);
h) la reacción por separado del compuesto de fórmula VIIIa (S,R) o el compuesto de fórmula VIIIa (R,R) con una amina protegida H2N-P en la que P es un grupo protector del nitrógeno, para obtener un compuesto de fórmula IXa (S,R) o un compuesto de fórmula IXa (R,R)
i) la reacción del compuesto de fórmula IXa (S,R) o del compuesto de fórmula IXa (R,R) con un compuesto de fórmula VIIIa (R,R) o un compuesto de fórmula VIIIa (S,R) respectivamente, para obtener un compuesto de fórmula Xa (S,R,R,R) o un compuesto Xa (R,R,R,S), siendo el compuesto de fórmula Xa (S,R,R,R) el mismo estereoisómero que el compuesto Xa (R,R,R,S), debido a la presencia en la estructura del compuesto Xa de un eje de simetría que contiene el átomo de nitrógeno
j) la desprotección del compuesto de fórmula Xa para formar d-NBV de la fórmula IA anterior;
k) y, si se desea, la salificación del compuesto de fórmula IA.
2. Un proceso para la preparación de l-NBV de fórmula
el cual comprende:
l) la reacción de 2,2-dimetil-1,3 dioxolan-4-carbaldehído de fórmula
con un reactivo de Grignard vinílico, para obtener un compuesto de fórmula IIb en forma de mezcla diastereomérica (R,S+S,S)
m) la reacción del compuesto de fórmula IIb anterior con 2-bromo-4-fluorofenol para obtener un compuesto de fórmula IIIb en forma de mezcla diastereomérica (R,S+S,S)
n) la reacción del compuesto de fórmula IIIb anterior con un compuesto organoborano de fórmula
en el que Y se define arriba; para obtener un compuesto de fórmula IVb en forma de mezcla diastereomérica (R,S+S,S)
en el que Y se define arriba;
o) la ciclación del compuesto anterior de fórmula IVb para obtener un compuesto de fórmula Vb en forma de mezcla diastereomérica (R,S+S,S)
y, si se desea, la separación del compuesto de fórmula Vb (R,S+S,S) en el diastereómero individual Vb (R,S) y el diastereómero individual Vb (S,S);
p) la hidrolización de la mezcla diastereomérica de fórmula Vb (R,S+S,S) o alternativamente, la hidrolización por separado del diastereómero Vb (R,S), y el diastereómero Vb (S,S) para obtener la correspondiente mezcla diastereomérica de fórmula VIb (R,S+S,S)
o, independientemente, el diastereómero VIb (R,S)
y el diastereómero VIb (S,S)
q) la reacción de la mezcla diastereomérica de fórmula VIb (R,S+S,S) o alternativamente, la reacción por separado del diastereómero VIb (R,S) y el diastereómero VIb (S,S) con un reactivo capaz de introducir un buen grupo saliente para obtener la correspondiente mezcla diastereomérica de fórmula VIIb (R,S+S,S)
o, independientemente, el diastereómero VIIb (R,S)
y el diastereómero VIIb (S,S)
en el que
L se define arriba
r) la reacción de la mezcla diastereomérica de fórmula VIIb (R,S+S,S) o alternativamente, la reacción por separado del diastereómero VIIb (R,S) y el diastereómero VIIb (S,S) con una base para obtener la correspondiente mezcla diastereomérica de fórmula VIIIb (R,S+S,S)
o, independientemente, el diastereómero VIIb (R,S)
y el diastereómero VIIb (S,S)
y la separación, dado el caso, de la mezcla diastereomérica de fórmula VIIIb (R,S+S,S) en el diastereómero individual VIIIb (R,S) y el diastereómero individual VIIIb (S,S);
s) la reacción por separado del compuesto de fórmula VIIIb (R,S) o del compuesto de fórmula VIIIb (S,S) con una amina protegida H2N-P en la que P es un grupo protector del nitrógeno para obtener un compuesto de fórmula IXb (R,S) o un compuesto de fórmula IXb (S,S)
o un compuesto de fórmula IXb (S,S)
t) la reacción del compuesto de fórmula IXb (R,S) o del compuesto de fórmula IXb (S,S) con un compuesto de fórmula VIIIb (S,S) o un compuesto VIIIb (R,S) respectivamente, para obtener un compuesto de fórmula Xb (R,S,S,S) o un compuesto Xb (S,S,S,R), siendo el compuesto de fórmula Xb (R,S,S,S) el mismo estereoisómero que el compuesto Xb (S,S,S,R), debido a la presencia en la estructura del compuesto Xb de un eje de simetría que contiene el átomo de nitrógeno
o sea
u) la desprotección del compuesto de fórmula Xb para obtener l-NBV de la fórmula IB anterior;
v) y, si se desea, la salificación del compuesto de fórmula IB.
3. Un proceso para la preparación de d-NBV de fórmula IA que comprende las etapas de reacción de a) a d) como se define en la reivindicación 1 para dar un compuesto de fórmula
en forma de una mezcla diastereoisomérica (S,R+RR) y opcionalmente separando dicho compuesto de fórmula Va (S,R+R,R) en el diastereómero individual Va (S,R) y el diastereómero individual Va (R,R).
4. Un proceso para la preparación de l-NBV de fórmula IB que comprende las etapas de reacción de l) a o) como se define en la reivindicación 2 para dar un compuesto de fórmula
en forma de mezcla diastereoisomérica (R,S+SS) y opcionalmente separando dicho compuesto de fórmula Vb (R,S+S,S) en el diastereómero individual Vb (R,S) y el diastereómero individual Vb (S,S).
5. Un proceso según las reivindicaciones 1 a 4 en el que la etapa a/l se lleva a cabo por reacción de un compuesto de fórmula Ia o Ib con bromuro de vinil magnesio o cloruro de vinil magnesio para dar un compuesto de fórmula IIa o IIb en forma de mezcla diastereomérica.
6. Un proceso según las reivindicaciones 1 a 4 en el que la etapa b/m se lleva a cabo por reacción de un compuesto de fórmula IIa o IIb con 2-bromo-4-fluorofenol en presencia de una fosfina y un compuesto aza bajo condiciones de Mitsunobu para dar un compuesto de fórmula IIIa o IIIb en forma de mezcla diastereomérica.
7. Un proceso según la reivindicación 6 en el que la fosfina es trifenilfosfina o tri-n-butilfosfina.
8. Un proceso según la reivindicación 6 en el que el compuesto aza se selecciona entre DIAD, DEAD y ADDP.
9. Un proceso según las reivindicaciones 1 a 4 en el que la etapa c/n se lleva a cabo por reacción de un compuesto de fórmula IIIa o IIIb con 9-borabiciclo[3.3.1]nonano para dar un compuesto de fórmula IVa o IVb en forma de mezcla diastereomérica.
10. Un proceso según las reivindicaciones 1 a 4 en el que la etapa d/o se lleva a cabo por reacción de un compuesto de fórmula IVa o IVb con una base en presencia de un catalizador de paladio bajo condiciones Suzuki B-alquilo para dar un compuesto de fórmula Va o Vb en forma de mezcla diastereomérica.
11. Un proceso según la reivindicación 10 que comprende además la separación de un compuesto de fórmula Va o Vb en forma de mezcla diastereomérica en el diastereómero individual Va (S,R) o Vb (R,S) y el diastereómero individual Va (R,R) o Vb (S,S).
12. Un proceso según la reivindicación 10 en el que la base es una base mineral o una amina.
13. Un proceso según la reivindicación 10 en el que el catalizador de paladio es un catalizador de paladio sin ligandos o un catalizador de complejo de paladio.
14. Un proceso según la reivindicación 10 en el que la cantidad de catalizador está comprendida entre aproximadamente 0,01 y 10 mol%.
15. Un proceso para la preparación de d-NBV de fórmula
el cual comprende:
a) la reacción de 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-carbaldehído de fórmula
con un reactivo de Grignard vinílico, para obtener un compuesto de fórmula IIa en forma de mezcla diastereoisomérica (S,R+R,R)
w) la reacción del compuesto de fórmula IIa anterior con 2-bromo-4-fluorofenol o acetato de 2-bromo-4-fluorofenilo mediante una reacción de acoplamiento C-C catalizada por paladio, para obtener un compuesto de fórmula XIa en forma de mezcla diastereoisomérica (S,R+R,R)
x) la reducción del anterior compuesto de fórmula XIa para obtener un compuesto de fórmula Va según la reivindicación 1 en forma de mezcla diastereoisomérica (S,R+R,R) y, si se desea, la separación del compuesto de fórmula Va (S,R+R,R) en el diastereómero individual Va (S,R) y el diastereómero individual Va (R,R).
16. Un proceso para la preparación de l-NBV de fórmula
el cual comprende:
l) la reacción de 2,2-dimetil-1,3 dioxolan-4-carbaldehído de fórmula
con un reactivo de Grignard vinílico, para obtener un compuesto de fórmula IIb en forma de mezcla diastereoisomérica (R,S+S,S)
y) la reacción del compuesto de fórmula IIb anterior con 2-bromo-4-fluorofenol o acetato de 2-bromo-4-fluorofenilo mediante una reacción de acoplamiento C-C catalizada por paladio, para obtener un compuesto de fórmula XIb en forma de mezcla diastereoisomérica (R,S+S,S)
z) la reducción del anterior compuesto de fórmula XIb para obtener un compuesto de fórmula Vb según la reivindicación 2 en forma de mezcla diastereoisomérica (R,S+S,S) y, si se desea, la separación del compuesto de fórmula Vb (R,S+S,S) en el diastereómero individual Vb (R,S) y el diastereómero individual Vb (S,S).
17. Un proceso según las reivindicaciones 15 o 16 en el que la etapa w/y se lleva a cabo por reacción de un compuesto de fórmula IIa o IIb con 2-bromo-4-fluorofenol o acetato de 2-bromo-4-fluorofenilo en condiciones básicas en presencia de un catalizador de paladio bajo acoplamientos C-C de Heck.
18. Un proceso según las reivindicaciones 15 o 16 en el que la etapa x/z se lleva a cabo bajo condiciones catalíticas de reducción por transferencia de hidrógeno.
19. Un compuesto de fórmula:
(S)-4-(1-((R,S)-2-bromo-4-fluorofenoxi)-alil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano;
(R)-4-(1-((R,S)-2-bromo-4-fluorofenoxi)-alil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano;
(S)-4-(1-((R,S)-2-bromo-4-fluorofenoxi)-3-(9-borabiciclo[3.3.1]non-9-il)-propil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano;
(R)-4-(1-((R,S)-2-bromo-4-fluorofenoxi)-3-(9-borabiciclo[3.3.1]non-9-il)-propil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano;
(S,R)-4-fluoro-2-((E/Z)-3-hidroxi-3-((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)prop-1-enil)fenol;
(S,R)-4-fluoro-2-((E/Z)-3- hidroxi-3-((S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)prop-1-enil)fenol.
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