Proceso para la preparacion de iosimenol, comprendiendo el proceso la reaccion de 5,

5'-[(1,3-dioxo-1,3-propanodiil)diimino]bis[N-(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxamida], C-VI, con un3-halo-1,2-propanodiol en un disolvente acuoso, en presencia de una base y un aditivo adecuados, en el que C-VItiene la formula:

Proceso para la preparación de iosimenol

5 Campo de la invención

La presente invención se refiere a la preparación de iosimenol, un agente no iónico de viscosidad relativamente baja para su uso como medio de contraste en los procedimientos radiológicos. La presente invención también se refiere a la preparación de compuestos intermedios para su uso en la preparación de iosimenol.

Antecedentes de la invención

El iosimenol (5, 5’-[ (1, 3-dioxo-1, 3-propanodiil) bis[ (2, 3-dihidroxipropil) imino]]bis[N- (2, 3-dihidroxipropil) -2, 4, 6-triyodo1, 3-bencenodicarboxamida]) se ha propuesto como agente de contraste de rayos x no iónico útil. Véanse, por

ejemplo, la patente U.S. Nº 5.698.739 y la publicación de patente U.S Nº 20050025711. Sin embargo, los procesos propuestos hasta la fecha dejan espacio para la mejora del iosimenol si va a producirse en cantidades comerciales.

Sumario de la invención

Por lo tanto, entre los diversos aspectos de la presente invención, se encuentra proporcionar un proceso para la preparación de iosimenol en cantidades comerciales, proporcionar un proceso que proporcione rendimientos relativamente altos, y proporcionar un proceso de este tipo que permita el uso de disolventes acuosos, una base y una sal para mejorar la alquilación de la malonil amida con 3-halo-1, 2-propanodiol u otros agentes alquilantes adecuados.

Por lo tanto, en resumen, un aspecto de la presente invención es la preparación de iosimenol. El proceso comprende hacer reaccionar 5, 5'-[ (1, 3-dioxo-1, 3-propanodiil) imino]bis[N- (2, 3-dihidroxipropil) -2, 4, 6-triyodo-1, 3bencenodicarboxamida], Compuesto VI o C-VI, con un 3-halo-1, 2-propanodiol en un disolvente acuoso, en presencia de un aditivo adecuado y una base adecuada, en el que C-VI tiene la fórmula:

La presente invención se refiere adicionalmente a un proceso para la preparación de 5, 5’-[ (1, 3-dioxo-1, 3propanodiil) diimino]bis[N- (2, 3-dihidroxipropil) -2, 4, 6-triyodo-1, 3-bencenodicarboxamida], (C-VI) . El proceso comprende tratar 3, 3’-[ (1, 3-dioxo-1, 3-propanodiil) diimino]bis[cloruro de 5- (aminocarbonil) -2, 4, 6-triyodobenzoilo] (Compuesto V o C-V) con 3-amino-1, 2-propanodiol en presencia de una base inorgánica seleccionada de entre

hidróxidos de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinos, o combinaciones de los mismos y un disolvente adecuado en el que C-V tiene la fórmula:

La presente invención se refiere adicionalmente a un proceso para la preparación de 3, 3’-[ (1, 3-dioxo-1, 3propanodiil) diimino]bis[cloruro de 5- (aminocarbonil) -2, 4, 6-triyodobenzoilo] (C-V) . El proceso comprende tratar cloruro

de 3-amino-5- (aminocarbonil) -2, 4, 6-triyodobenzoilo (Compuesto IV o C-IV) con dicloruro de malonilo en un sistema disolvente que comprende un disolvente de tipo éster adecuado, un disolvente de tipo nitrilo adecuado o mezclas de los mismos, en el que C-IV tiene la fórmula:

Otras características resultarán evidentes en parte y se indicarán en parte en lo sucesivo en el presente documento.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es un esquema general de reacción que ilustra la preparación de iosimenol.

La figura 2 es una comparación de las distribuciones granulométricas de las reacciones de C-V del Ejemplo 7 utilizando como disolventes THF al 100%, acetato de etilo:THF 1:1, y acetonitrilo:THF 1:1.

La figura 3 es una comparación de las distribuciones granulométricas de las reacciones de C-V del Ejemplo 7 utilizando como disolventes THF al 100%, acetonitrilo:THF 1:1, acetonitrilo:THF 3:1, y acetonitrilo:THF 5:3.

La figura 4 es una comparación de las distribuciones granulométricas de las reacciones de C-V del Ejemplo 7 utilizando como disolventes THF al 100%, acetonitrilo:THF 1:1, y acetonitrilo al 100%.

La figura 5 es una comparación de las distribuciones granulométricas para las reacciones de C-V del Ejemplo 7 utilizando como disolventes THF, acetonitrilo, acetato de etilo, y 1, 2-dimetoxietano.

Descripción detallada de la invención

En relación a continuación a la figura 1, el Esquema de Reacción 1 ilustra la preparación de iosimenol a partir de ácido 5-nitro-1, 3-benceno dicarboxílico, 1-metiléster ("MME") de acuerdo con un aspecto de la presente invención. Como se ilustra, el iosimenol se prepara en siete etapas.

25 ETAPA 1

La sal de amonio de ácido 3- (aminocarbonil) -5-nitrobenzoico (Compuesto I o C-I) se prepara a partir de ácido 5-nitro1, 3-bencenodicarboxílico, 1-metiléster ("MME") con hidróxido de amonio. La reacción se lleva a cabo preferentemente en un disolvente acuoso, por ejemplo, amoniaco en agua, y a temperaturas elevadas.

Preferentemente, la mezcla de reacción contiene un exceso molar de amoniaco en relación con el MME. En una forma de realización, el producto, C-I se obtiene como un sólido, se centrifuga o se filtra, se lava con amoniaco acuoso frío y a continuación con agua fría y finalmente se seca.

ETAPA 2

Se prepara ácido 3-amino-5- (aminocarbonil) benzoico (Compuesto II o C-II) por hidrogenación catalítica de C-I en un disolvente acuoso a una temperatura de 60 a 80ºC. Preferentemente, el grupo nitro del MME se reduce con hidrógeno gaseoso en agua utilizando paladio sobre carbono u otro catalizador de hidrogenación adecuado.

40 ETAPA 3

Se prepara ácido 3-amino-5- (aminocarbonil) -2, 4, 6-triyodobenzoico (Compuesto III o C-III) por reacción de C-II y monocloruro de yodo o dicloruro de yodo sodio en un disolvente acuoso, en condiciones ácidas, a una temperatura de 65 a 85ºC. Puede purificarse el producto C-III bruto, por ejemplo, por reprecipitación, filtración, lavado y secado.

45 También puede eliminarse el agua del sólido por destilación azeotrópica en tolueno, seguido de aislamiento del sólido por filtración y secado.

ETAPA 4

50 Puede prepararse cloruro de 3-amino-5- (aminocarbonil) -2, 4, 6-triyodobenzoilo (C-IV) a partir del ácido carboxílico correspondiente, C-III, por tratamiento con un reactivo de cloración en presencia de un disolvente adecuado y un catalizador adecuado. El proceso para la preparación de C-IV comprende tratar ácido 3-amino-5- (aminocarbonil) 2, 4, 6-triyodobenzoico (Compuesto III o C-III) con un reactivo de cloración en presencia de un catalizador en el que C-III tiene la fórmula: Los reactivos de cloración ejemplares incluyen cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo, y pentacloruro de fósforo, siendo actualmente preferente el cloruro de tionilo. Por lo general, el C-III se trata con 1 a 10 equivalentes molares del agente de cloración por equivalente de C-III, siendo actualmente preferente de aproximadamente 1, 5 a 3 equivalentes.

La reacción de cloración puede llevarse a cabo en una variedad de disolventes. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, ésteres, disolventes clorados, hidrocarburos, éteres, cetonas y mezclas de los mismos. Los ésteres representativos incluyen acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de 1-propilo, acetato de 2-propilo, acetato de 1-butilo, acetato de 2-butilo, acetato de 2-metil-2-propilo. Los disolventes clorados representativos incluyen diclorometano, cloroformo, 1, 1-dicloroetano, 1, 2-dicloroetano, 1, 1, 1-tricloroetano, y 1, 1, 2-tricloroetano. Los hidrocarburos representativos incluyen tolueno, xileno, heptano y ciclohexano. Los éteres representativos incluyen éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y bis- (2-metoxietil) éter. Las cetonas representativas incluyen acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona y ciclohexanona. En una forma de realización, el disolvente es un éster, siendo preferente el acetato de etilo.

En general, el catalizador adecuado es un catalizador de tipo amina o amida. Los catalizadores ejemplares incluyen tetrametilurea, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilmorfolina, N-metilpirrolidona, 4-dimetilaminopiridina, aminas terciarias, sales de amonio cuaternarias, y combinaciones de las mismas. En una forma de realización, el catalizador es tetrametilurea.

La reacción de cloración puede llevarse a cabo en un intervalo de temperaturas, por lo general entre aproximadamente 10ºC y la temperatura de reflujo (por ejemplo, > 70ºC cuando el disolvente de la reacción de cloración es el acetato... [Seguir leyendo]

1. Proceso para la preparación de iosimenol, comprendiendo el proceso la reacción de 5, 5’-[ (1, 3-dioxo-1, 3propanodiil) diimino]bis[N- (2, 3-dihidroxipropil) -2, 4, 6-triyodo-1, 3-bencenodicarboxamida], C-VI, con un 3-halo-1, 2-propanodiol en un disolvente acuoso, en presencia de una base y un aditivo adecuados, en el que C-VI tiene la fórmula:

2. Proceso según la reivindicación 1 en el que el 3-halo-1, 2-propanodiol es 3-cloro-1, 2-propanodiol.

3. Proceso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en el que el aditivo está seleccionado de entre una sal de metal alcalino o metal alcalinotérreo de un haluro o ácido carboxílico C1-C6, o combinaciones de los mismos; en el que el haluro está seleccionado de entre cloruro, bromuro o yoduro.

4. Proceso según la reivindicación 3 en el que el aditivo está seleccionado de entre cloruro de litio, cloruro de sodio,

cloruro de potasio, cloruro de cesio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de estroncio, cloruro de bario, o el bromuro, yoduro o acetato equivalentes, o combinaciones de los mismos.

5. Proceso según la reivindicación 4 en el que el aditivo es cloruro de calcio.

6. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el disolvente acuoso es agua.

7. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la base es hidróxido de sodio.

8. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el proceso comprende adicionalmente la

preparación de 5, 5’-[ (1, 3-dioxo-1, 3-propanodiil) diimino]bis[N- (2, 3-dihidroxipropil) -2, 4, 6-triyodo-1, 3bencenodicarboxamida], (C-VI) , por reacción de 3, 3’-[ (1, 3-dioxo-1, 3-propanodiil) diimino]bis[cloruro de 5 (aminocarbonil) -2 4, 6-triyodobenzoilo] (C-V) con 3-amino-1, 2-propanodiol en presencia de una base en el que C-V tiene la fórmula:

9. Proceso según la reivindicación 8 en el que la reacción se lleva a cabo en un disolvente polar no acuoso seleccionado de entre disolventes de tipo amida o dimetilsulfóxido.

10. Proceso según la reivindicación 8 o la reivindicación 9 en el que la base es hidróxido de litio, hidróxido de sodio,

hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de litio, trietilamina o diisopropiletilamina, 35 hidróxido de tetrametilamonio, hidróxido de tetraetilamonio, o una combinación de los mismos.

11. Proceso según la reivindicación 9 o la reivindicación 10 en el que el disolvente es N, N-dimetilacetamida y la base es hidróxido de sodio.

12. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en el que el proceso comprende adicionalmente la preparación de C-V por tratamiento de cloruro de 3-amino-5- (aminocarbonil) -2, 4, 6-triyodobenzoilo (C-IV) con dicloruro de malonilo.

13. Proceso según la reivindicación 12 en el que el proceso comprende adicionalmente la preparación de cloruro de

45 3-amino-5- (aminocarbonil) -2, 4, 6-triyodobenzoilo (C-IV) por tratamiento de ácido 3-amino-5- (aminocarbonil) -2, 4, 6triyodobenzoico (C-III) con un reactivo de cloración en presencia de un catalizador en el que C-III tiene la fórmula:

14. Proceso según la reivindicación 13 en el que el reactivo de cloración es cloruro de tionilo.

15. Proceso según la reivindicación 13 o la reivindicación 14 en el que el catalizador es un catalizador de tipo amida 5 o amina.

16. Proceso según la reivindicación 15 en el que el catalizador es tetrametilurea, N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilmorfolina, N-metilpirrolidona, 4-dimetilaminopiridina, o una combinación de los mismos.

17. Proceso para la preparación de 5, 5’-[ (1, 3-dioxo-1, 3-propanodiil) diimino]bis[N- (2, 3-dihidroxipropil) -2, 4, 6-triyodo1, 3-bencenodicarboxamida], (C-VI) , por reacción de 3, 3’-[ (1, 3-dioxo-1, 3-propanodiil) diimino]bis[cloruro de 5 (aminocarbonil) -2, 4, 6-triyodobenzoilo] (C-V) con 3-amino-1, 2-propanodiol en presencia de una base inorgánica seleccionada de entre hidróxidos de metales alcalinos, carbonatos de metales alcalinos, o combinaciones de los mismos y un disolvente polar no acuoso adecuado en el que el 3, 3’-[ (1, 3-dioxo-1, 3-propanodiil) diimino]bis[cloruro de

18. Proceso según la reivindicación 17 en el que el disolvente comprende un disolvente polar no acuoso seleccionado de entre disolventes de tipo amida o dimetilsulfóxido.

19. Proceso según la reivindicación 17 o la reivindicación 18 en el que la base es hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de litio, o una combinación de los mismos.

20. Proceso según la reivindicación 18 o la reivindicación 19 en el que el disolvente es N, N-dimetilacetamida y la 25 base es hidróxido de sodio.

21. Proceso según cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, que comprende adicionalmente:

concentrar la mezcla de reacción de C-VI para eliminar una parte del disolvente polar no acuoso, y poner en

contacto la mezcla de reacción concentrada con un disolvente no solubilizante seleccionado de entre agua, solución de NaCl del 10% a 15%, acetona, alcoholes, o combinaciones de los mismos.

22. Proceso para la preparación de 3, 3’-