Proceso para la preparación de Bendamustina.

Método para la preparación de ácido 4-(1-metil-5-nitro-1H-benzimidazol-2-il)butanoico (4),

a partir de 2-fluoro-5- nitroanilina, que comprende las etapas:

a) conversión de 2-fluoro-5-nitroanilina en ácido 5-(2-fluoro-5-nitroanilino)-5-oxopentanoico (1) usando anhídrido glutárico;**Fórmula**

b) conversión del producto de reacción (1) de la etapa a) en 5-[2-(metilamino)-5-nitroanilino]-5-oxopentanoato de metilamonio (2) usando metilamina;**Fórmula**

c) conversión del producto de reacción (2) de la etapa b) en ácido 5-[2-(metilamino)-5-nitroanilino]-5- oxopentanoico (3) y**Fórmula**

d) condensación del producto de reacción (3) de la etapa c) en ácido 4-(1-metil-5-nitro-1H-benzimidazol-2- il)butanoico (4):**Fórmula**

Proceso para la preparación de Bendamustina La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de ácido 4-[5-[bis (2-cloroetil) amino]-1-metil-1Hbenzimidazol-2-il]butanoico (9, Bendamustina) partiendo de 2-fluoro-5-nitroanilina y transcurriendo través de los compuestos intermedios ácido 5- (2-fluoro-5-nitroanilino) -5-oxopentanoico (1) y ácido 5-[2- (metilamino) -5-nitroanilino]5-oxopentanoico (3) .

La Bendamustina pertenece a la clase de compuestos de los agentes de alquilación, en particular a los derivados de mostaza nitrogenada. Como agente quimioterapéutico antitumoral, se usa tanto para el tratamiento de tumores hematológicos tales como linfoma de Hodgkin y no Hodgkin, linfoma de células de manto, leucemia linfocíclica crónica o melanoma múltiple, como para el tratamiento de tumores sólidos tales como cáncer de mama o cáncer de pulmón microcítico.

El compuesto se describió por primera vez en 1963 por Ozegowski y Krebs (véanse Ozegowski W, Krebs D. AminosÃu-reantagonisten. III. ω-[Bis- (β-chlorÃthyl) -amino-benzimidazolyl- (2) ]-propion-bzw. -buttersÃuren als potentielle Cytostatika. J. Prakt. Chem., junio de 1963; 20 (3-4) : 178-186, y las referencias citadas en el mismo) y se comercializó con el nombre Cytostasan. En 1993, el compuesto se aprobó en Alemania con el nombre Ribomustin.

En 2008 el compuesto se aprobó por la FDA para el tratamiento de linfoma no Hodgkin de linfocitos B y leucemia linfocíclica crónica con el nombre comercial Treanda.

Se conocen en la técnica anterior numerosas rutas sintéticas para la preparación de Bendamustina.

Ozegowski et al. (1963) describen la síntesis de Bendamustina partiendo de N1-metil-4-nitrobenceno-1, 2-diamina.

En el documento de Patente WO2010042568 se describe la síntesis de Bendamustina partiendo de 1-metilamino2, 4-dinitrobenceno o 2, 4-dinitroanilina. La alquilación del derivado de 1-metil-5-aminobenzimidazol a éster de alquilo de Bendamustina tiene lugar directamente a éster de alquilo de Bendamustina en bruto con ácido cloroacético, éster

de ácido cloroacético o cloroacetaldehído y posterior reducción con complejo borano-THF (aminación reductora) .

El documento de Patente DD34727 describe un proceso para la preparación de derivados N1-sustituidos de Bendamustina, en los que la alquilación del derivado de 1-metil-5-aminobenzimidazol se lleva a cabo con óxido de etileno.

El documento de Patente WO2011079193 describe la alquilación de un derivado de 1-metil-5-amino-benzimidazol en el precursor de Bendamustina (bishidroxi compuesto) usando 2-haloetanoles en presencia de una base orgánica.

En los documentos de Patente WO2012007966 e IPCOM000185126D se describe una alquilación análoga de un 40 derivado de 1-metil-5-aminobenzimidazol en presencia de bases inorgánicas tales como carbonato sódico o potásico.

Los procesos conocidos para la producción de Bendamustina exhiben diversas desventajas, tales como la formación de productos secundarios o bajos rendimientos. En particular, el rendimiento del procedimiento favorecido en el 45 documento de Patente WO2011079193 (usando base de Hünig) no es mayor de un 44, 5 % y proporciona una pureza de un 97, 6 %.

Algunas etapas de reacción no son aplicables a gran escala o a procesos industriales. A menudo se usa óxido de etileno durante la síntesis, un gas tóxico y explosivo. El uso de este gas es desfavorable por razones de seguridad 50 laboral.

El objetivo de la presente invención es proporcionar medios y métodos que permitan una preparación económica de Bendamustina mientras que eviten las desventajas de los métodos conocidos en la técnica. Este objetivo se consigue mediante la materia objeto y las reivindicaciones independientes.

De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un método para la preparación de ácido 4- (1-metil-5nitro-benzimidazol-2-il) butanoico (4) partiendo de 2-fluoro-5-nitroanilina. En el mismo, se convierte 2-fluoro-5nitroanilina en ácido 5- (2-fluoro-5-nitroanilino) -5-oxopentanoico (1, Nº CAS 451459-95-3) usando anhídrido glutárico en una etapa a) .

El producto de reacción de la etapa a) se convierte posteriormente en 5-[2- (metilamino) -5-nitroanilino]-5ºxopentanoato de metilamonio (2) usando metilamina en una etapa b) , que a su vez se convierte en una etapa c) en el correspondiente ácido, ácido 5-[2- (metilamino) -5-nitroanilino]-5-oxopentanoico (3, Nº CAS 91644-13-2) .

En una etapa d) , el producto de reacción (3) de la etapa c) se condensa en ácido 4- (1-metil-5-nitro-1H-benzimidazol2-il) butanoico (4, Nº CAS 31349-48-1) .

En una realización, las etapas de reacción a) a d) se llevan a cabo en una etapa de proceso individual sin aislamiento de los productos de reacción. Las reacciones pueden llevar a cabo en un proceso de laboratorio en un solo paso.

El uso de anhídrido glutárico en la etapa a) es ventajoso en comparación con el uso de reactivos alternativos tales como cloruros de ácido, ya que se reduce la formación de productos secundarios viscosos.

En una realización, la reacción de la etapa a) se lleva a cabo en un disolvente que es químicamente inerte frente al 5 anhídrido glutárico. Ejemplos de tales disolventes incluyen, sin estar limitados a, hidrocarburos alifáticos, aromáticos, cicloalifáticos o clorados, éteres o ésteres de ácido carboxílico. Preferentemente, se usa tetrahidrofurano o tolueno.

En una realización de este aspecto de la invención, la reacción de la etapa b) se lleva a cabo en una solución acuosa o alcohólica de metilamina, en la que la concentración de la solución acuosa o alcohólica de metilamina es 10 de un 25-40 %, preferentemente un 30 %.

En una realización, se aísla el producto de la etapa d) , ácido 4- (1-metil-5-nitro-1H-benzimidazol-2-il) butanoico (4) .

En una realización, el producto de la etapa d) , ácido 4- (1-metil-5-nitro-1H-benzimidazol-2-il) butanoico (4) , se 15 convierte en 4- (1-metil-5-nitro-1H-benzimidazol-2-il) butanoato de alquilo (5, Nº CAS 3543-72-4 (R = etil-) ) en una etapa e) , en la que R es CH3 (metil-) , C2H5 (etil-) , C3H7 (propil-) o C4H9 (butil-) , generalmente CnH2n+1.

La reacción de la etapa e) se lleva a cabo con un alcohol C1 a C4 primario o secundario.

En una realización la reacción se lleva a cabo con metanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-metil-1-propanol o 2-butanol, preferentemente con etanol.

En una realización, la reacción se lleva a cabo en presencia de un ácido fuerte. Un ácido fuerte en el sentido de la presente memoria descriptiva se define por un valor de pKA < 1, 5. Preferentemente, se usa ácido sulfúrico (H2SO4) .

En una realización, la cantidad de ácido empleada varía de un 10 -90 % en relación con la cantidad de sustancia usada del producto de la etapa d) , ácido 4- (1-metil-5-nitro-1H-benzimidazol-2-il) butanoico (4) , preferentemente un 60 30 -75%.

El proceso desvelado en el documento de Patente DD 34727 usa más de un 150 % de ácido basado en la cantidad molar usada del producto de la etapa d) . Los rendimientos que se consiguen en estas condiciones de reacción son de ese modo inferiores a los conseguidos mediante el método que se presenta en el presente documento (76 %

frente a 88 %) . Por lo tanto, en comparación con la técnica anterior, los rendimientos aumentan considerablemente en un12%.

En una realización, R es etilo.

En una realización más de este aspecto de la invención, las etapas a) a e) se llevan a cabo en una etapa de proceso individual sin aislamiento de los productos de reacción.

En la misma, el 5-[ (2-metilamino-5-nitrofenil) amino]-5-oxopentanoato de metilamonio (2) se concentra hasta sequedad al vacío. Para retirar el agua residual y además la metilamina gaseosa, el material se concentra en 45 múltiples ocasiones en primer lugar a partir de propanol y finalmente a partir de etanol para dar un residuo sólido. Después de la adición de cantidades idénticas de etanol y ácido como para el aislamiento de acuerdo con la etapa d) , se inicia inmediatamente la etapa e) y se obtiene el compuesto 4- (1-metil-5-nitro-1H-benzimidazol-2-il) butanoato de alquilo (5, Nº CAS 3543-72-4 (R = etil-) ) de la misma forma. La ventaja de este procedimiento es que se añade una etapa adicional al procedimiento en un solo paso.

Debido a la formación de fluoruro de hidrógeno durante la reacción, el procedimiento se debe llevar a cabo en un aparato que sea inerte frente al fluoruro de hidrógeno.

Una realización adicional de la producción de 4- (1-metil-5-nitro-1H-benzimidazol-2-il) butanoato de alquilo (5, Nº CAS 3543-72-4 (R = etil-)... [Seguir leyendo]

1. Método para la preparación de ácido 4- (1-metil-5-nitro-1H-benzimidazol-2-il) butanoico (4) , a partir de 2-fluoro-5nitroanilina, que comprende las etapas:

a) conversión de 2-fluoro-5-nitroanilina en ácido 5- (2-fluoro-5-nitroanilino) -5-oxopentanoico (1) usando anhídrido glutárico;

b) conversión del producto de reacción (1) de la etapa a) en 5-[2- (metilamino) -5-nitroanilino]-5-oxopentanoato de metilamonio (2) usando metilamina;

c) conversión del producto de reacción (2) de la etapa b) en ácido 5-[2- (metilamino) -5-nitroanilino]-5ºxopentanoico (3) y

d) condensación del producto de reacción (3) de la etapa c) en ácido 4- (1-metil-5-nitro-1H-benzimidazol-2il) butanoico (4) :

2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que las etapas a) a d) se llevan a cabo en una etapa de proceso única sin el aislamiento de los productos de reacción. 5

3. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que se usa tetrahidrofurano o tolueno como disolvente.

4. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el producto

de la etapa d) , ácido 4- (1-metil-5-nitro-1H-benzimidazol-2-il) butanoico (4) , se convierte en una etapa e) con un alcohol de alquilo C1 a C4 en 4- (1-metil-5-nitro-1H-benzimidazol-2-il) butanoato de alquilo (5) en presencia de un ácido fuerte, en el que R es CH3 (metil-) , C2H5 (etil-) , C3H7 (propil-) o C4H9 (butil-) .

5. Un método de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado por que la cantidad de dicho ácido fuerte en la etapa e) es de u.

10. 90 % con respecto a la cantidad de sustancia del producto de la etapa d) ácido 4- (1-metil-5nitro-1H-benzimidazol-2-il) butanoico (4) .

6. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que las etapas a) a e) se llevan a cabo en una etapa de proceso única sin el aislamiento de los productos de reacción.

7. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, caracterizado por que el producto de reacción 4- (1-metil-5-nitro-1H-benzimidazol-2-il) butanoato de alquilo (5) se convierte en 4- (5-amino-1-metil-1H

benzimidazol-2-il) butanoato de alquilo (6) a través de una reducción selectiva del grupo nitro, en el que R es CH3 (metil-) , C2H5 (etil-) , C3H7 (propil-) o C4H9 (butil-) .

8. Un método de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizado por que dicha reducción se lleva a cabo con hidrógeno usando un catalizador de paladio dopado con hierro.

9. Un método de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado por que se añade una sal de hierro (II) o de hierro (III) de un ácido orgánico o inorgánico a dicho catalizador de paladio dopado con hierro.

10. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizado por que el producto de reacción 4- (5-amino-1-metil-1H-benzimidazol-2-il) butanoato de alquilo (6) se alquila a 4-[5-[bis (2-hidroxietil) amino]-1metil-1H-benzimidazol-2-il]butanoato de alquilo (7) , en el que R es CH3 (metil-) , C2H5 (etil-) , C3H7 (propil-) o C4H9 (butil-) .

11. Un método de acuerdo con la reivindicación 10, caracterizado por que la alquilación se lleva a cabo con un 2haloetanol en una proporción molar mayor de 8 mol de 2-haloetanol por 1 mol de 4- (5-amino-1-metil-1Hbenzimidazol-2-il) butanoato de alquilo (6) .

12. Un método de acuerdo con las reivindicaciones 10 u 11, caracterizado por que la reacción se lleva a cabo a un pH < 9, 1, preferentemente a un pH de 4 a 6, incluso más preferentemente a un pH de 4, 2 a 5, 5.

13. Un método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizado por que el producto de reacción 4-[5-[bis (2-hidroxietil) amino]-1-metil-1H-benzimidazol-2-il]butanoato de alquilo (7) se convierte en 4-[5

[bis (2-cloroetil) amino]-1-metil-1H-benzimidazol-2-il]butanoato de alquilo (8) con un agente de cloración, en el que R es CH3 (metil-) , C2H5 (etil-) , C3H7 (propil-) o C4H9 (butil-) .

14. Un método de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizado por que dicho agente de cloración es cloruro de tionilo.

15. Un método de acuerdo con las reivindicaciones 13 o 14, caracterizado por que se hidroliza 4-[5-[bis (2

cloroetil) amino]-1-metil-1H-benzimidazol-2-il]butanoato de alquilo (8) en ácido 4-[5-[bis (2-cloroetil) amino]-1-metil-1H30 benzimidazol-2-il]butanoico (9, Bendamustina) o el clorhidrato del mismo.