Un proceso para introducir un enlace doble en la posición 15,16 de un esteroide.

Un proceso para la preparación de un compuesto de formula (I) :

**Fórmula**

donde R1 es un alquilo (C1-C4) y R2 es H o metilo,

que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II) con una base:**Fórmula**

donde:

R1 y R2 son como se han definido anteriormente;

R3 es -COR4,

R4 es un alquilo (C1-C6), un fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo (C1-C4) o un bencilo en el que elfenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo (C1-C4);

donde la base se selecciona entre un carbonato de metal; un bicarbonato de metal; un hidróxido de metal; unhidruro de metal; un acetato de metal; amoníaco; y una amina de formula NR5R6R7 donde

cada uno de R5, R6 y R7 representa independientemente H; un alquilo (C1-C6) sustituido opcionalmente con unhidroxilo; o un cicloalquilo (C3-C6) (y por lo menos uno de R5, R6 y R7 no es H);

o R5 es H y R6 y R7 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo saturado de 5 a 7miembros que puede contener opcionalmente otros heteroátomos seleccionados entre O y N.

Un proceso para introducir un enlace doble en la posición 15, 16 de un esteroide

Campo de la Invención La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de los intermedios que son útiles para la síntesis de gestodeno. La invención también se refiere a un proceso para la preparación del gestodeno. La invención además se refiere a un proceso para introducir un enlace doble en la posición 15, 16 de un esteroide.

Antecedentes de la Invención Gestodeno (17-alfa-etinil-17-beta-hidroxi-18-metil-estra-4, 15-dien-3-ona) es una progestina que se usa principalmente como anticonceptivo oral, en combinación con un estrógeno. Esta molécula, que se describió por

primera vez en la Solicitud de Patente Alemana DE2546062, es una progestina de tercera generación con baja actividad androgénica.

El gestodeno se prepara generalmente a partir de un intermedio hidroxilado (15-hidroxi-18-metil-estr-4-en-3, 17diona) que se convierte en el producto deseado por medio de un proceso que comprende la protección de la cetona 20 en la posición 3 como un cetal, la esterificación del hidroxilo en la posición 15 y la etinilación de la cetona en la posición 17 (véase, por ejemplo, los documentos FR-A-2326927 y EP-A-700926) . Una ruta alternativa, que se describió por Hofmeister en Arzneim. Forsch. 1986, 36 (1) , 781-783 o en el documento EP-A-201452, también inicia con 15-hidroxi-18-metil-estr-4-en-3, 17-diona, pero comprende la protección de la cetona en la posición 3 como un metil-enol-éter, la acilación del hidroxilo en la posición 15, y entonces la introducción del etinilo en la posición 17 (ver 25 la preparación 2 y el ejemplo 1b) . El documento EP-A-201452 también describe otra ruta alternativa que comprende la conversión de 15-hidroxi-18-metil-estr-4-en-3, 17-diona en 18-metil-estra-4, 15-dien-3, 17-diona, la protección de la cetona en la posición 3 como metil-enol-éter y entonces la introducción del etinilo en la posición 17 (ver la preparación 1 y el ejemplo 1a) . Otro proceso, que se describe en el documento EP-A-1586579, comprende la protección de la cetona en la posición 3 como un cetal, y la introducción de un sulfuro de fenilo o un sulfóxido de fenilo en la posición 16, que produce el enlace doble en la posición 15, 16 mediante la eliminación.

La etapa crucial para la síntesis del gestodeno es exactamente la introducción oportuna del enlace doble en esta posición específica 15, 16. La introducción del enlace doble con la etinilación concomitante en la posición 17 (según lo que se describió, por ejemplo, en los ejemplos 1b-d del documento EP-A-201452) está propensa a la competición entre la eliminación del grupo en la posición 15 y la etinilación en la posición 17. La introducción en una etapa temprana de la síntesis (según lo que se describió, por ejemplo, en la preparación 1 del documento EP-A-201452) puede dar lugar a que se obtengan las impurezas. En cada caso, esto puede ser perjudicial a la producción total de la síntesis.

Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar un proceso para la síntesis del gestodeno que está desprovisto de las desventajas de los procesos mencionados anteriormente. Particularmente es un objeto de la presente invención proporcionar un proceso que sea simple de implementar y que permita obtener el gestodeno con una pureza y rendimiento elevados.

Breve Descripción de los Dibujos Las figuras 1a-1d muestran que el perfil de HPLC de 3-etoxi-18-metil-estra-3, 5, 15-trien-17-ona preparada usando diversas bases. La figura 2 muestra la estructura de las impurezas A a L que pueden detectarse en el gestodeno de calidad

farmacéutica de acuerdo con la Farmacopea Europea. Las figuras 3a-3c muestran el perfil de HPLC a 205 nm de gestodeno preparado mediante el proceso de la invención y mediante el proceso de Hofmeister. Las figuras 4a-4c muestran el perfil de HPLC a 254 nm de gestodeno preparado mediante el proceso de la invención y mediante el proceso de Hofmeister.

Descripción Detallada de la Invención Los inventores han encontrado asombrosamente que los esteroides Δ15 pueden sintetizarse eficazmente cuando el enlace doble en la posición 15, 16 se introduce en condiciones moderadas en una etapa temprana del proceso para 60 sintetizar el esteroide. Esto se consigue mediante la síntesis, en primer lugar, de un intermedio esteroideo clave, partiendo de un precursor que porta un sustituyente específico en la posición 15.

Por consiguiente, un primer aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) :

donde:

R1 y R2 son como se han definido anteriormente; R3 es -COR4; y R4 es un alquilo (C1-C6) ; un fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo (C1-C4) ; o un bencilo en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 de alquilo (C1-C4) . Una base adecuada para realizar la reacción del compuesto (II) puede seleccionarse entre un carbonato de metal; un bicarbonato de metal; un hidróxido de metal; un hidruro de metal; un acetato de metal; amoníaco; y una amina de fórmula NR5R6R7 donde cada uno de R5, R6 y R7 representa independientemente H; un alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con un hidroxilo; o un cicloalquilo (C3-C6) (y por lo menos uno de R5, R6 y R7 no es H) ;

o R5 es H y R6 y R7 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo saturado de 5 a 7 20 miembros que puede contener opcionalmente otro heteroátomo seleccionado entre O y N.

En la descripción y reivindicaciones adjuntas, el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal o cadena ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono. Los ejemplos de radicales de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,

pentilo, isopentilo o hexilo.

El término "cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monocíclico saturado que contiene el número especificado de átomos de carbono. Los ejemplos de los radicales de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

El término "halógeno" se refiere a un átomo de cloro, bromo, flúor o yodo.

Los ejemplos de heterociclos saturados de 5 a 7 miembros incluyen pirrolidina, piperidina, piperazina y morfolina.

En una realización, la base es un carbonato de metal. Los metales adecuados incluyen los metales alcalinos (tales como sodio, potasio, litio, cesio) , metales alcalinotérreos (tales como magnesio, calcio) , cobre, aluminio, zinc y hierro. Se prefieren los carbonatos de metales alcalinos.

En otra realización, la base es un bicarbonato de metal. Los metales adecuados incluyen los metales alcalinos (tales 40 como sodio, potasio) .

En otra realización, la base es un hidróxido de metal. Los metales adecuados incluyen los metales alcalinos (tales como sodio, potasio, litio, cesio) , los metales alcalinotérreos (tales como magnesio, calcio) y aluminio. Se prefieren los hidróxidos de metal alcalino.

En otra realización, la base es un hidruro de metal. Los metales adecuados incluyen los metales alcalinos (tales como sodio, potasio, litio) , los metales alcalinotérreos (tales como magnesio, calcio) , cobre y aluminio. Se prefieren los hidruros de metal alcalino.

En otra realización, la base es un acetato de metal. Los metales adecuados incluyen los metales alcalinos (tales como sodio, potasio) , los metales alcalinotérreos (tales como magnesio, bario) y aluminio. Se prefieren los acetatos de metal alcalino.

En otra realización, la base es amoníaco (acuoso) .

En otra realización, la base es una amina de fórmula NR5R6R7. Las aminas adecuadas incluyen:

-aminas primarias, es decir, compuestos de fórmula NR5R6R7 en la que R5 = R6 = H y R7 son como se han definido anteriormente, tales como etilamina, propilamina, butilamina, isobutilamina, amilamina, etanolamina, 15 ciclohexilamina;

-aminas secundarias, es decir, compuestos de fórmula NR5R6R7 en la que R5 = H y R6 y R7 son como se han definido anteriormente (incluyendo los heterociclos NR6R7) , tales como dietilamina, diisopropilamina, dibutilamina, diisobultiamina, piperidina, piperazina, morfolina; y

-aminas terciarias, tales como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, triamilamina.

Preferiblemente, la amina es un compuesto de fórmula NR5R6R7 en la que cada uno de R5, R6 y R7 representa independientemente H o alquilo (C1-C6) sustituido opcionalmente con un hidroxilo (y por lo menos uno de R5, R6 y R7 no es H) ; o R5 es H y R6 y R7 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo saturado de 5... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la preparación de un compuesto de formula (I) :

donde:

R1 y R2 son como se han definido anteriormente;

R3 es -COR4, R4 es un alquilo (C1-C6) , un fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo (C1-C4) o un bencilo en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo (C1-C4) ; donde la base se selecciona entre un carbonato de metal; un bicarbonato de metal; un hidróxido de metal; un hidruro de metal; un acetato de metal; amoníaco; y una amina de formula NR5R6R7 donde cada uno de R5, R6 y R7 representa independientemente H; un alquilo (C1-C6) sustituido opcionalmente con un hidroxilo; o un cicloalquilo (C3-C6) (y por lo menos uno de R5, R6 y R7 no es H) ;

o R5 es H y R6 y R7 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo saturado de 5 a 7 miembros que puede contener opcionalmente otros heteroátomos seleccionados entre O y N.

2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, donde la base se selecciona entre un carbonato de metal, amoníaco y una amina de la fórmula NR5R6R7.

3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde la base es una amina de fórmula NR5R6R7 en la que cada uno de R5, R6 y R7 representa independientemente H o un alquilo (C1-C6) sustituido opcionalmente con un hidroxilo (y por lo menos uno de R5, R6 y R7 no es H) ; o R5 es H y R6 y R7 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados, un heterociclo saturado de 5 a 7 miembros que puede contener opcionalmente otros heteroátomos seleccionados entre O y N.

4. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la base es una amina de fórmula NR5R6R7 en la que cada uno de R5, R6 y R7 representa independientemente H o un alquilo (C1-C6) (y por lo menos uno de R5, R6y R7 no es H) .

5. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde la base es una amina de fórmula NR5R6R7 en la que R5 es H o un alquilo (C1-C4) y cada uno de R6 y R7 representa independientemente un alquilo 40 (C1-C4) .

6. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto de fórmula (II) se obtiene mediante la conversión del grupo ceto en la posición 3 de un compuesto de fórmula (II) en un enoléter:

7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la conversión del compuesto (III) en el compuesto (II) y la reacción de este último con la base se realiza como una reacción de un solo recipiente.

8. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (IV) :

donde la base es como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

9. Un proceso para la preparación de 17-alfa-etinil-17-beta-hidroxi-18-metil-estra-4, 15-dien-3-ona (gestodeno) de la fórmula:

que comprende:

a1) la reacción de un compuesto de fórmula (IIa) con una base:

seguido de la conversión del grupo ceto en la posición 3 del compuesto resultante de fórmula (IVa) en un 10 enoléter:

b) la reacción de etinilación del compuesto resultante de fórmula (Ia) :

donde R1 son como se han definido anteriormente; donde la base usada en la etapa a1) o a2) es como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

10. El proceso de la reivindicación 9, que comprende adicionalmente: d) la purificación del gestodeno como se ha obtenido en la etapa c) .

11. El proceso de acuerdo con la reivindicación 9 o la reivindicación 10, donde las etapas b) y c) se realizan como una reacción de un solo recipiente. 10

12. Un proceso para introducir un enlace doble en la posición 15, 16 de un esteroide de fórmula (VI)

donde la estructura se selecciona entre las siguientes estructuras donde R es OH, alcoxi (C1-C4) , =O, o =NOH; R' es OH o alcoxi (C1-C4) ; cada R'' es independientemente alcoxi (C1-C4) o ambos grupos forman juntos un cetal cíclico; y Z es H, OH o halógeno, Rb es H, metilo o etilo, y X es =O, =N (OH) o =CRcRd donde cada uno de Rc y Rd representa independientemente H o alquilo (C1-C4) ; los anillos A y B pueden estar opcionalmente sustituidos en las posiciones 1, 2, 4, 6 y/o 7 con un alquilo (C1-C4) , preferiblemente un metilo; el anillo A también puede portar un sustituyente 1, 2-metileno; el anillo B también puede estar sustituido con un hidroxi en la posición 6 o 7, o con un átomo de halógeno en position 6 o 9; el anillo C puede estar opcionalmente sustituido en la posición 11 con un alquilo (C1-C4) , un fenilo, un hidroxi o un grupo oxo; dichos procesos comprenden la reacción de un compuesto de fórmula (VII) con una base:

donde en la estructura Rb y X son como se han definido anteriormente; R3 es -COR4; y R4 es un alquilo (C1-C6) , un fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo (C1-C4) o un bencilo en el que el fenilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo (C1-C4) ; donde la base es como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.

13. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12 donde, en el compuesto de fórmula (VI) , Rb es metilo o etilo y X 20 es =O.

14. El proceso de acuerdo con la reivindicación 12 donde, en el compuesto de fórmula (VI) , la estructura se selecciona entre las siguientes estructuras:

donde R, R' y Z son como se han definido en la reivindicación 12.