Procedimientos que utilizan un oligonucleótido de doble especificidad y oligonucleótido de doble especificidad para los mismos.

Oligonucleótido de doble especificidad con especificidad de apareamiento incrementado,

que se encuentrarepresentado por la fórmula general siguiente:

5'-Xp-Yq-Zr-3'

en la que Xp representa una parte 5' de especificidad a alta Tm que presenta una secuencia de nucleótidos hibridanteque es sustancialmente complementaria a un sitio de un ácido nucleico molde inicial que hibrida con el mismo; Yqrepresenta una parte de separación que comprende por lo menos tres bases universales contiguas; Zr representauna parte 3' de especificidad a baja Tm que presenta una secuencia de nucleótidos hibridante que essustancialmente complementaria a un sitio del ácido nucleico molde que hibrida con el mismo; p, q y r representanlos números de nucleótidos, y p representa un número entero igual o superior a 15, q representa un número enteroigual o superior a 3 y r representa un número entero igual o superior a 3; y X, Y y Z son desoxirribonucleótidos oribonucleótidos; la Tm de la parte 5' de especificidad a alta Tm es superior por lo menos en 20ºC a la de la parte 3' deespecificidad a baja Tm; la parte de separación presenta la Tm más baja de las tres partes; la parte 5' deespecificidad a alta Tm es más larga que la parte 3' de especificidad a baja Tm; la parte de separación forma unaestructura de burbuja sin apareamiento de bases bajo condiciones en las que la parte 5' de especificidad a alta Tm yla parte 3' de especificidad a baja Tm se hibridan con el ácido nucleico molde inicial, permitiendo que la parte 5' deespecificidad a alta Tm se diferencie de la parte 3' de especificidad a baja Tm en términos de especificidad dehibridación con el ácido nucleico molde inicial, de manera que la especificidad de apareamiento del oligonucleótidoestá determinada doblemente, a partir de la parte 5' de especificidad a alta Tm y de la parte 3' de especificidad a bajaTm de manera que resulta incrementada la especificidad global de apareamiento del oligonucleótido.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E11168429.

Solicitante: SEEGENE, INC..

Nacionalidad solicitante: República de Corea.

Dirección: 8, 9F TAEWON BLDG. 65-5, BANGI-DONG SONGPA-GU SEOUL 138-050 REPUBLICA DE COREA.

Inventor/es: CHUN,Jong-Yoon.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C12N15/11 QUIMICA; METALURGIA.C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Fragmentos de ADN o de ARN; sus formas modificadas (ADN o ARN no empleado en tecnología de recombinación C07H 21/00).
  • C12Q1/68 C12 […] › C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS, ÁCIDOS NUCLEICOS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › C12Q 1/00 Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas, ácidos nucleicos o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones. › en los que intervienen ácidos nucleicos.

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Fragmento de la descripción:

Procedimientos que utilizan un oligonucleótido de doble especificidad y oligonucleótido de doble especificidad para los mismos ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a diversos procedimientos que utilizan un oligonucleótido de doble especificidad y a un oligonucleótido de doble especificidad para los mismos. Más concretamente, la presente invención se refiere a diversos procedimientos mediante una reacción de extensión dependiente de molde que utiliza un oligonucleótido de doble especificidad y a un oligonucleótido de doble especificidad para la misma.

DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA RELACIONADA

La amplificación de ácidos nucleicos es un proceso crucial para una amplia diversidad de métodos de la biología molecular, de modo que se han propuesto diversos métodos de amplificación. Por ejemplo, Miller H.I. et al. (patente WO nº 89/06700) amplificaron una secuencia de ácidos nucleicos basándose en la hibridación de un promotor/secuencia de cebador con un ADN de cadena sencilla diana (“ADNmc”) seguido de la transcripción de muchas copias de ARN de la secuencia. Entre otros procedimientos de amplificación de ácidos nucleicos conocidos se incluyen los sistemas de amplificación basados en la transcripción (Kwoh D. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:1173, 1989; y Gingeras T.R. et al., patente WO nº 88/10315) .

El procedimiento más predominante para la amplificación de ácidos nucleicos conocido como reacción en cadena de la polimerasa (en lo sucesivo de nominado “PCR”) se basa en ciclos repetidos de desnaturalización del ADN de doble cadena, seguido de la hibridación de un cebador oligonucleótido al molde de ADN, y la extensión del cebador por parte de una ADN polimerasa (Mullis et al., patentes US nº 4.683.195, nº 4.683.202 y nº 4.800.159; Saiki et al., Science 230:1350-1354, 1985) . Los cebadores oligonucleótidos utilizados en la PCR están diseñados para hibridarse a cadenas opuestas del ADN molde. Los cebadores son extendidos por la ADN polimerasa, a partir de la que el producto de un cebador puede servir como cadena molde para el otro cebador en reacciones posteriores. El procedimiento de amplificación por PCR resulta en el incremento exponencial de fragmentos discretos de ADN cuya longitud está definida por los extremos 5’ de los cebadores oligonucleótidos.

El éxito de las amplificaciones de ácidos nucleicos, en particular la amplificación por PCR, se basa en la especificidad con la que un cebador se hibrida únicamente a su secuencia diana (y no a secuencias no diana) ; por lo tanto, resulta importante optimizar esta interacción molecular. Que un cebador pueda hibridarse únicamente a su complemento perfecto o también a secuencias que presentan uno o más desapareamientos depende críticamente de la temperatura de hibridación. En general, una temperatura de hibridación más alta conducirá a una hibridación más específica del cebador con su molde perfectamente correspondiente, lo que a su vez incrementará la probabilidad de amplificar únicamente la secuencia diana. Por otra parte, puede tolerarse un número mayor de no correspondencias entre el molde y el cebador a temperaturas de hibridación más bajas. En consideración a este fenómeno, el ajuste de la temperatura de hibridación puede alterar la especificidad de apareamiento entre molde y cebador. Por ejemplo, en el caso de que no haya producto, la temperatura puede ser excesivamente alta para la hibridación. En el caso de existir varios productos de diferente tamaño en donde únicamente se encuentre presente un cebador, lo anterior indica que el cebador único se está hibridando con más de una región del molde. En este caso, debería incrementarse la temperatura de hibridación.

Además de la temperatura de hibridación, para determinar la especificidad de hibridación del cebador deben considerarse varios “parámetros de búsqueda de cebador”, tales como longitud de cebador, el contenido de GC y la longitud del producto de PCR. Un cebador que satisfaga todos estos parámetros resultará en una mejora significativa de la especificidad de hibridación del cebador durante la amplificación del ADN diana, resolviendo simultáneamente los problemas de fondos y productos no específicos derivados de los cebadores utilizados en los experimentos. Es habitual que unos cebadores bien diseñados ayuden a evitar la hibridación y niveles de fondo no específicos, así como a distinguir entre los ADNc o moldes genómicos en la PCR de ARN.

Se han desarrollado muchos enfoques para mejorar la especificidad de hibridación de los cebadores y por lo tanto para conseguir la amplificación del producto deseado. Son ejemplos la PCR “touchdown” (Don et al., Touchdown PCR to circumvent spurious priming during gene amplification, Nucleic Acids Res. 19:4008, 1991) , la PCR de inicio en caliente (Daquila et al., Maximizing sensitivity and specificity of PCR by pre-amplification heating. Nucleic Acids Res. 19:3749) , PCR anidada. (Mullis and Faloona, Specific synthesis of DNA in vitro via a polymerase-catalyzed chain reaction. Methods Enzymol. 155:335-350, 1987) y la PCR “booster” (Ruano et al., Biphasic amplification of ver y dilute DNA samples via booster PCR. Nucleic Acids Res. 17, 540) . También se ha informado de que en otros

enfoques alternativos diversos compuestos “intensificadores” pueden mejorar la especificidad de la PCR. Entre los compuestos intensificadores se incluyen compuestos químicos que incrementan la temperatuar de hibridación efectiva de la reacción, proteínas de unión al ADN y reactivos disponibles comercialmente. Sin embargo, no existe ningún aditivo “mágico” que garantice el éxito de todas las PCR y resulta muy laborioso someter a ensayo diferentes aditivos bajo diferentes condiciones, tales como la temperatura de hibridación. Aunque estos enfoques han contribuido en algunos casos a la mejora de la especificidad de hibridación de los cebadores, no han accedido fundamentalmente a una solución a los problemas planteados por los cebadores utilizados en la amplificación de PCR, tales como productos no específicos y niveles de fondo elevados.

Las técnicas basadas en la PCR han sido utilizadas ampliamente no sólo para la amplificación de una secuencia de ADN diana, sino también para aplicaciones o métodos científicos en los campos de la investigación biológica y médica, tales como la PCR con transcriptasa inversa (RT-PCR) , PCR de expresión diferencial (DD-PCR) , clonación de genes conocidos o desconocidos mediante PCR, amplificación rápida de extremos de ADNc (RACE) , PCR de cebado arbitrario (AP-PCR) , PCR multiplex, tipado genómico de SNP y análisis genómico basado en la PCR (McPherson y Moller, PCR. BIOS Scientific Publishers, Springer-Verlag, New York, Berlin, Heidelberg, NY, 2000) .

Tal como se ha indicado anteriormente, todos estos métodos y técnicas que incluyen amplificación de ácidos nucleicos, notablemente la amplificación por PCR, no están completamente libres de las limitaciones y problemas, resultando de la no especificidad de los cebadores utilizados en cada método, tales como falsos positivos, pobre reproducibilidad, niveles de fondo elevados, aunque se han introducido continuamente enfoques mejorados en cada método. Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de nuevos cebadores y métodos para mejorar la especificidad de hibridación, que pueda dar lugar a resultados de amplificación reales.

La hibridación de ADN sigue siendo un procedimiento fundamental de la biología molecular, y se ve afectado por la fuerza iónica, la composición de bases, la longitud de fragmento al que haya sido reducido el ácido nucleico, el grado de desapareamiento y la presencia de agentes desnaturalizantes. Las tecnologías basadas en la hibridación del ADN son una herramienta muy útil en la determinación de secuencias de ácidos nucleicos específicos y resultan claramente valiosas en el diagnóstico útil, en la investigación genética y en el análisis de laboratorio forense. Por ejemplo, Wallace y colaboradores han demostrado que diferencias de secuencia tan sutiles como un único cambio de base resultan suficientes para permitir la discriminación de oligómeros cortos (por ejemplo 14-meros) y han demostrado cómo podría aplicarse al análisis molecular de mutaciones puntuales en el gen de la º-globina (Wallace B.R. et al., The use of synthetic oligonucleotides as hybridization probes. Hybridization of oligonucleotides of mixed sequence to rabbit º-globin DNA. Nucleic Acids Res. 9:879-894, 1981; y Conner, B.J., et al. Detection of sickle cell

º-globin allele by hybridization with synthetic oligonucleotides. Proc. Natl.... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Oligonucleótido de doble especificidad con especificidad de apareamiento incrementado, que se encuentra representado por la fórmula general siguiente:

5’-Xp-Yq-Zr-3’

en la que Xp representa una parte 5' de especificidad a alta Tm que presenta una secuencia de nucleótidos hibridante que es sustancialmente complementaria a un sitio de un ácido nucleico molde inicial que hibrida con el mismo; Yq10 representa una parte de separación que comprende por lo menos tres bases universales contiguas; Zr representa una parte 3' de especificidad a baja Tm que presenta una secuencia de nucleótidos hibridante que es sustancialmente complementaria a un sitio del ácido nucleico molde que hibrida con el mismo; p, q y r representan los números de nucleótidos, y p representa un número entero igual o superior a 15, q representa un número entero igual o superior a 3 y r representa un número entero igual o superior a 3; y X, Y y Z son desoxirribonucleótidos o 15 ribonucleótidos; la Tm de la parte 5' de especificidad a alta Tm es superior por lo menos en 20ºC a la de la parte 3' de especificidad a baja Tm; la parte de separación presenta la Tm más baja de las tres partes; la parte 5' de especificidad a alta Tm es más larga que la parte 3' de especificidad a baja Tm; la parte de separación forma una estructura de burbuja sin apareamiento de bases bajo condiciones en las que la parte 5' de especificidad a alta Tm y la parte 3' de especificidad a baja Tm se hibridan con el ácido nucleico molde inicial, permitiendo que la parte 5' de especificidad a alta Tm se diferencie de la parte 3' de especificidad a baja Tm en términos de especificidad de hibridación con el ácido nucleico molde inicial, de manera que la especificidad de apareamiento del oligonucleótido está determinada doblemente, a partir de la parte 5' de especificidad a alta Tm y de la parte 3' de especificidad a baja Tm de manera que resulta incrementada la especificidad global de apareamiento del oligonucleótido.

2. Oligonucleótido de doble especificidad según la reivindicación 1, en el que la base universal en la parte de separación se selecciona de entre el grupo que consiste de desoxiinosina, inosina, 7-deaza-2'-desoxiinosina, 2-aza2'-desoxiinosina.

2. OMe-inosina.

2. F-inosina, desoxi-3-nitropirrol, 3-nitropirrol.

2. OMe-3-nitropirrol.

2. F-3-nitropirrol, 1- (2'-desoxi-beta-D-ribofuranosil) -3-nitropirrol, desoxi-5-nitroindol, 5-nitroindol.

2. OMe-5-nitroindol.

2. F-5-nitroindol, desoxi-4-nitrobencimidazol, 4-nitrobencimidazol, desoxi-4-aminobencimidazol, 4-aminobencimidazol,

desoxinebularina.

2. F-nebularina.

2. F-4-nitrobencimidazol, PNA-5-nitroindol, PNA-nebularina, APN-inosina, APN-4nitrobencimidazol, APN-3-nitropirrol, morfolino-5-nitroindol, morfolino-nebularina, morfolino-inosina, morfolino-4nitrobencimidazol, morfolino-3-nitropirrol, fosforamidato-5-nitroindol, fosforamidato-nebularina, fosforamidato-inosina, fosforamidato-4-nitrobencimidazol, fosforamidato-3-nitropirrol.

2. O-metoxietilinosina.

2. O-metoxietilnebularina.

2. Ometoxietil-5-nitroindol.

2. O-metoxietil-4-nitrobencimidazol.

2. O-metoxietil-3-nitropirrol y combinaciones de los mismos.

3. Oligonucleótido de doble especificidad según la reivindicación 2, en el que la base universal es la desoxiinosina, 1- (2'-desoxi-beta-D-ribofuranosil) -3-nitropirrol ó 5-nitroindol.

4. Oligonucleótido de doble especificidad según la reivindicación 3, en el que la base universal es la desoxiinosina.

5. Oligonucleótido de doble especificidad según la reivindicación 1, en el que p representa un número entero entre 15 y 40, preferentemente entre 15 y 25.

6. Oligonucleótido de doble especificidad según la reivindicación 1, en el que q representa un número entero entre 3 y 10.

7. Oligonucleótido de doble especificidad según la reivindicación 1, en el que r representa un número entero entre 3 y 15.

8. Oligonucleótido de doble especificidad según la reivindicación 1, en el que la Tm de la parte 5' de especificidad a Tm elevada es de entre 40ºC y 80ºC.

9. Oligonucleótido de doble especificidad según la reivindicación 1, en el que la Tm de la parte 3' de especificidad a 55 baja Tm se encuentra comprendida entre 10ºC y 40ºC.

10. Oligonucleótido de doble especificidad según la reivindicación 1, en el que la Tm de la parte de separación se encuentra comprendida entre 3ºC y 15ºC.

11. Método para sintetizar una molécula de ácidos nucleicos utilizando un oligonucleótido de doble especificidad mediante una reacción de extensión dependiente de molde, que comprende las etapas siguientes:

(a) aparear el oligonucleótido de doble especificidad con una molécula molde de ácidos nucleicos, en el que el oligonucleótido de doble especificidad se encuentra representado por la fórmula general siguiente:

5’-Xp-Yq-Zr-3’

en la que Xp representa una parte 5' de especificidad a alta Tm que presenta una secuencia de nucleótidos hibridante que es sustancialmente complementaria a un sitio de un ácido nucleico molde que hibrida con el mismo; Yq representa una parte de separación que comprende por lo menos tres bases universales contiguas; Zr representa una parte 3' de especificidad a baja Tm que presenta una secuencia de nucleótidos hibridante que es sustancialmente complementaria a un sitio del ácido nucleico molde que hibrida con el mismo; p, q y r representan los números de nucleótidos, y p representa un número entero igual o superior a 15, q representa un número entero igual o superior a 3 y r representa un número entero igual o superior a 3; y X, Y y Z son desoxirribonucleótidos o ribonucleótidos; la Tm de la parte 5' de especificidad a alta Tm es superior por lo menos en 20ºC a la de la parte 3' de especificidad a baja Tm; la parte de separación presenta la Tm más baja de las tres partes; la parte 5' de especificidad a alta Tm es más larga que la parte 3' de especificidad a baja Tm; la parte de separación forma una estructura de burbuja sin apareamiento de bases bajo condiciones en las que la parte 5' de especificidad a alta Tm y la parte 3' de especificidad a baja Tm se hibridan con el ácido nucleico molde inicial, permitiendo que la parte 5' de especificidad a alta Tm se diferencie de la parte 3' de especificidad a baja Tm en términos de especificidad de hibridación con el ácido nucleico molde inicial, de manera que la especificidad de apareamiento del oligonucleótido está determinada doblemente, a partir de la parte 5' de especificidad a alta Tm y de la parte 3' de especificidad a baja Tm de manera que resulta incrementada la especificidad global de apareamiento del oligonucleótido.

(b) extensión del oligonucleótido de doble especificidad para sintetizar la molécula de ácidos nucleicos complementaria al ácido nucleico de molde.

12. Método según la reivindicación 11, en el que la síntesis de la molécula de ácidos nucleicos se consigue mediante la repetición del procedimiento de reacción de extensión dependiente de molde en el que tras las etapas de apareamiento y extensión del oligonucleótido de doble especificidad se realiza una etapa de desnaturalización.

13. Método según la reivindicación 11, en el que el oligonucleótido de doble especificidad es una sonda inmovilizada sobre un sustrato.

14. Método según la reivindicación 11, en el que la hibridación se lleva a cabo a una temperatura de entre 45ºC y 68ºC.

15. Método según la reivindicación 11, en el que p representa un número entero entre 15 y 40, preferentemente entre 15 y 25.

16. Método según la reivindicación 11, en el que q representa un número entero entre 3 y 10.

17. Método según la reivindicación 11, en el que r representa un número entero entre 3 y 15.

18. Método según la reivindicación 11, en el que la Tm de la parte 5' de especificidad a Tm elevada es de entre 40ºC y 80ºC.

19. Método según la reivindicación 11, en el que la Tm de la parte 3' de especificidad a baja Tm es de entre 10ºC y 40ºC.

20. Método según la reivindicación 11, en el que la Tm de la parte de separación es de entre 3ºC y 15ºC.

21. Utilización de bases universales para la preparación de un oligonucleótido de doble especificidad con especificidad de apareamiento incrementada para permitir que la especificidad de apareamiento del oligonucleótido de doble especificidad sea determinada dualmente a partir de la estructura del oligonucleótido de doble especificidad, en la que la preparación comprende las etapas siguientes: (a) seleccionar una secuencia diana de ácidos nucleicos, (b) diseñar una secuencia de un oligonucleótido que presente: (i) una secuencia hibridante sustancialmente complementaria al ácido nucleico diana, e (ii) una parte de separación que comprende por lo menos tres bases universales contiguas, de manera que la parte de separación interviene en la secuencia hibridante formando tres partes en el oligonucleótido, y (c) determinar la posición de la parte de separación en el oligonucleótido que permita que una parte en la dirección 5' de la parte de separación presente una Tm más alta que una parte en la dirección 3' de la parte de separación y que permita que la parte de separación presente la Tm más baja de las tres partes, proporcionando de esta manera un oligonucleótido que presenta tres partes diferenciadas con diferentes valores de Tm en el que: (i) una parte 5' de especificidad a Tm elevada del oligonucleótido presenta una secuencia de nucleótidos hibridante sustancialmente complementaria al ácido nucleico diana, (ii) una parte 3' de

especificidad a baja Tm del oligonucleótido presenta una secuencia de nucleótidos hibridante sustancialmente complementaria al ácido nucleico diana, e (iii) la parte de separación del oligonucleótido entre la parte 5' de especificidad a Tm elevada y la parte 3' de especificidad a baja Tm comprende por lo menos tres bases universales contiguas; la parte 5' de especificidad a alta Tm presenta una longitud de por lo menos 15 nucleótidos, la parte de 5 separación presenta una longitud de por lo menos 3 nucleótidos, y la parte 3' de especificidad a baja Tm presenta una longitud de por lo menos 3 nucleótidos; la Tm de la parte 5' de especificidad a Tm elevada es superior en por lo menos 20ºC a la de la parte 3' de especificidad a baja Tm, la parte de separación presenta la Tm más baja de las tres partes; la parte 5' de especificidad a alta Tm es más larga que la parte 3' de especificidad a baja Tm, en donde la especificidad de apareamiento del oligonucleótido con el ácido nucleico diana se determina dualmente a partir de tanto la parte 5' de especificidad a Tm elevada como la parte 3' de especificidad a baja Tm.


 

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