Un compuesto de Fórmula 1 **Fórmula** o Fórmula 2 **Fórmula**:

o una forma éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de Trastornos de Comportamiento Disruptivo o (DBD), en la que: R1, R2, R3 y R4 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C4, en la que alquilo C1-C4 está sustituido o no sustituido con fenilo, y en la que fenilo está sustituido o no sustituido con hasta cinco sustituyentes, seleccionados independientemente, de entre halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, nitro, ciano y amino en la que amino está opcionalmente mono o disustituido con alquilo C1-C4, y X1, X2, X3, X4 y X5 son, independientemente, hidrógeno, flúor, cloro, bromo 5 mo o yodo

La presente solicitud reivindica el beneficio bajo 35 U.S.C. 119(e) de la solicitud provisional US No. de serie 60/863.137, presentada el 27 de Octubre de 2006.

5

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención está dirigida al uso de ciertos compuestos carbamato para el tratamiento de Trastornos de Conducta Disruptiva, incluyendo mono-terapia y co-terapia con al menos otra medicación psicoactiva. 10

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los Trastornos de Conducta Disruptiva (DBD, Disruptive Behavior Disorders) incluyen Trastorno de Conducta y Trastorno Oposicionista Desafiante y son un grupo de trastornos 15 relacionados que, normalmente, se diagnostican por primera vez en la niñez o en la adolescencia (DSM-IV-TR, Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, 4ª Edición, Texto revisado, Asociación Psiquiátrica Americana, 2000).

El Trastorno Oposicionista Desafiante (ODD, Oppositional Defiant Disorder) y el Trastorno de Conducta (CD, Conduct Disorder) son dos de los trastornos psiquiátricos más comunes que 20 afectan a niños y adolescentes. Las tasas de ODD están comprendidas en el intervalo del 2 al 16%, dependiendo de la naturaleza de la muestra de población y de los procedimientos de determinación. Las tasas de CD están comprendidas en el mismo intervalo.

Según DSM-IV-TM (El Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, 4ª Edición Texto revisado (DSM-IV-TM) Asociación Psiquiátrica Americana, 2000), las 25 características de ODD incluyen mal temperamento, discusiones constantes con adultos, desafío a las normas, molestar deliberadamente a otras personas, culpar a otras personas de sus propios errores, estar enfadado y resentido, rencoroso y vengativo. En su forma más grave, el ODD está asociado con disfunción extrema y puede ser altamente destructivo para la vida familiar. 30

Trastorno de Conducta

El Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, 4ª Edición, Texto revisado (DSM-IV-TR) describe las características del CD como: un patrón repetitivo y 35

persistente de comportamiento en el que se violan los derechos básicos de otras personas o las reglas o normas apropiadas para personas de edad adulta, tal como lo manifiesta la presencia de tres o más de entre una serie de criterios durante 12 meses. Estos incluyen agresión a personas o animales, tales como: intimidar, amenazar, iniciar peleas, usar un arma para causar daño, ser cruel hacia un animal o persona, robar, obligar a otros a actividades 5 sexuales, destrucción de la propiedad, hacer fuego, falsedad o robo, allanamiento de casas o propiedades, robar cosas de valor, etc., y violación seria de normas, tales como pasar la noche fuera con menos de 13 años de edad, escaparse de casa, ausentarse de la escuela antes de los 13 años.

10

Trastorno Oposicionista Desafiante

El Trastorno Oposicionista Desafiante es uno de los trastornos psiquiátricos más comunes que afectan a niños y adolescentes. Las tasas de OD están comprendidas en el intervalo del 2 al 16%, dependiendo de la naturaleza de las poblaciones muestreadas y los 15 procedimientos de determinación. El Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, 4ª Edición, Texto revisado (DSM-IV-TR) (Asociación Psiquiátrica Americana, 2000) define la característica esencial del ODD como un patrón recurrente de un comportamiento negativista, desafiante, desobediente y hostil hacía las figuras autoritarias, que persiste durante al menos 6 meses (Criterio A) y que está caracterizado por la ocurrencia frecuente de al menos 20 cuatro de los comportamientos siguientes: montar en cólera (Criterio A1), discutir con adultos (Criterio A2), desafiar activamente o negarse a cumplir con las solicitudes o las reglas de los adultos (Criterio A3), hacer deliberadamente cosas que enojan a otras personas (Criterio A4), echar la culpa a otros de sus propios errores o mal comportamiento (Criterio A5), ser susceptible o fácilmente irritable por otros (Criterio A6), estar enfadado y resentido (Criterio A7), 25 o ser rencoroso o vengativo (Criterio A8).

Para ser clasificados como ODD, los comportamientos deben ocurrir más frecuentemente de lo que se observa típicamente en individuos de edad y nivel de desarrollo comparables y debe conducir a una dificultad importante en el funcionamiento social, académico u ocupacional (Criterio B). 30

No se realiza la diagnosis si la alteración en la conducta ocurre exclusivamente durante el curso de un Trastorno de Estado de Ánimo o Psicótico (Criterio C) o si se cumplen los criterios para el Trastorno de Conducta o el Trastorno de Personalidad Antisocial (en un individuo mayor de 18 años) (DSM-ITV-TR, Asociación Psiquiátrica Americana, 2000). Aunque el ODD incluye algunas de las características observadas en el Trastorno de Conducta (por ejemplo, 35

desobediencia y oposición a figuras autoritarias), no incluye el patrón persistente de las formas más serias de comportamiento, en las que se violan o bien los derechos básicos de otras personas o bien normas o reglas de la sociedad apropiadas a la edad (DSM-IV-TR, Asociación Psiquiátrica Americana, 2000). Cuando el patrón de conducta del individuo cumple los criterios tanto de Trastorno de Conducta como de ODD, la diagnosis de Trastorno de Conducta tiene 5 preferencia y no se diagnostica ODD (DSM-IV-TR, Asociación Psiquiátrica Americana, 2000). ICD-10 (Organización Mundial de la Salud, 1992) incluye también una categoría de trastorno oposicionista desafiante, definido por la presencia de una conducta marcadamente desafiante, desobediente, provocativa, en ausencia de actos hostiles y agresivos graves que violan la ley o los derechos de otras personas. 10

Varios médicos de clínica e investigadores han expresado la creencia de que el ODD es una forma suave de trastorno de conducta (Rutter and Shaffer, Am. Acad. Child Psychiatry 12:371-394, (1980)), pero este tema ha sido compendiado (Quay, HC In Psychopathological Disorders of Childhood, 3ª ed. Editado por Quay HC and Werry JS New York, John Wiley & Sons (1986)), concluyendo, los autores del compendio, que hay una coincidencia considerable 15 entre los estudios analíticos factoriales en el descubrimiento de que los síntomas del comportamiento disruptivo se agrupan coherentemente en dos grupos: uno consiste en todos los comportamientos de trastorno disruptivo desafiante oposicionista más algunos síntomas de agresión física suave, tales como lucha e intimidación, mientras que el otro consiste en un comportamiento de trastorno de conducta, no agresiva, encubierta, tal como hurto, ausentismo 20 o huída. Esta agrupación en dos grupos refuerza adicionalmente la idea de que el ODD y el trastorno de conducta son distintos, uno del otro.

Estudios de ODD en muestras de comunidades, basados en el uso de criterios especificados (principalmente los de DSM-III) y entrevistas estandarizadas, muestran una prevalencia de ODD de entre el 1,7% y el 9,9%, con una media ponderada del 5,7%. 25 Aproximadamente un tercio de todos los niños con un trastorno tenían un diagnóstico de ODD (Anderson et al., Arch. Gen. Psychiatry 44:69-613, (1987)).

Globalmente, el ODD se diagnostica más frecuentemente en niños que en niñas, aunque esto depende de la edad de niño o la niña, estudios de niños y niñas de 12 años o menos muestran que una prevalencia de ODD en niños dobla la observada en niñas (Anderson et at., 30 Arch. Gen. Psychiatry 44:69-613 (1987) mientras que estudios en adolescentes mostraron una mayor prevalencia de ODD en niñas. Por comparación, el trastorno de conducta se diagnostica más frecuentemente en niños en todos los grupos de edades en la mayoría de los estudios. Esta diferencia es una confirmación adicional más de la distinción entre el ODD y el trastorno de conducta. 35

Hay una alta co-morbilidad entre ODD y trastorno de hiperactividad por déficit de atención y también una alta co-morbilidad entre ODD y trastorno de conducta y se observa cierto solapamiento entre ODD y ansiedad por separación, trastorno de ansiedad generalizada y trastorno depresivo mayor, y parece que hay una asociación entre ODD y trastornos de comunicación. 5

El diagnóstico de ODD permanece estable en el tiempo. Cantwell and Baker 1989 (Cantwell DP and Baker L, J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry Za:691-700...

1. Un compuesto de Fórmula 1 o Fórmula 2:

**(Ver fórmula)**

5

10

15

20

25

o una forma éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el 30 tratamiento de Trastornos de Comportamiento Disruptivo o (DBD), en la que:

R1, R2, R3 y R4 son, independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C4,

en la que

alquilo C1-C4 está sustituido o no sustituido con fenilo, y

en la que 35

fenilo está sustituido o no sustituido con hasta cinco sustituyentes, seleccionados independientemente, de entre halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, nitro, ciano y amino

en la que amino está opcionalmente mono o disustituido con alquilo C1-C4,

y X1, X2, X3, X4 y X5 son, independientemente, hidrógeno, flúor, cloro, bromo o yodo. 5

2. Un enantiómero, o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo constituido por la Fórmula (I) y la Fórmula (II) o mezcla enantiomérica, en la que predomine un enantiómero seleccionado de entre el grupo constituido por la Fórmula (I) y la Fórmula 10 (II), para su uso según la reivindicación 1:

**(Ver fórmula)**

15

20

en las que

fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos halógenos, seleccionados de entre el grupo constituido por flúor, cloro, bromo y yodo; y, 25

R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1-C4; estando el alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con fenilo (estando el fenilo sustituido opcionalmente con sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, amino, nitro y ciano). 30

3. Enantiómero o mezcla enantiomérica según la reivindicación 2, siendo el enantiómero seleccionado de entre el grupo constituido por la Fórmula (I) y la Fórmula (II) un enantiómero seleccionado de entre el grupo constituido por la Fórmula (Ia) y la Fórmula (IIa): 35

**(Ver fórmula)**

5

en las que 10

fenilo está sustituido en X con uno a cinco átomos halógenos seleccionados de entre el grupo constituido por flúor, cloro, bromo y yodo; y,

R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo C1-C4; estando el alquilo C1-C4 sustituido opcionalmente con fenilo, estando el fenilo sustituido opcionalmente con sustituyentes 15 seleccionados independientemente de entre el grupo constituido por halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, amino, nitro y ciano.

4. Compuesto, enantiómero o mezcla enantiomérica según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, en el/la que X es cloro sustituido en la posición orto del anillo 20 fenilo y en el/la que R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son seleccionados de entre hidrógeno.

5. Enantiómero o mezcla enantiomérica según la reivindicación 2, siendo el enantiómero seleccionado de entre el grupo constituido por la Fórmula (I) y la Fórmula (II) un enantiómero seleccionado de entre el grupo constituido por la Fórmula (Ib) y la Fórmula (IIb) o una forma éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo: 25

**(Ver fórmula)**

30

6. Enantiómero o mezcla enantiomérica según una cualquiera de las reivindicaciones 2, 3 y 5, en el/la que un enantiómero seleccionado de entre el grupo constituido por la Fórmula (I) y la Fórmula (II), la Fórmula (Ia) y la Fórmula (IIa), y la Fórmula (Ib) y la 35

Fórmula (IIb) predomina en un grado de aproximadamente el 90% o superior.

7. Enantiómero o mezcla enantiomérica según una cualquiera de las reivindicaciones 2, 3 y 5, en el/la que un enantiómero seleccionado de entre el grupo constituido por la Fórmula (I) y la Fórmula (II), o la Fórmula (Ia) y la Fórmula (IIa), y la Fórmula (Ib) y la Fórmula (IIb) predomina en un grado de aproximadamente el 98% o superior. 5

8. Enantiómero o mezcla enantiomérica según la reivindicación 5, en el/la que el enantiómero es la Fórmula (Ib) y predomina en un grado del 98% o superior.

9. Enantiómero o mezcla enantiomérica según la reivindicación 5, en el/la que el enantiómero es la Fórmula (IIb) y predomina en un grado del 98% o superior.

10. Enantiómero del compuesto según la reivindicación 1 de la Fórmula (Ib), que predomina 10 en un grado de aproximadamente el 98% o superior, para su uso según la reivindicación 1:

**(Ver fórmula)**

15

11. Compuesto según la reivindicación 1 o enantiómero según la reivindicación 10, siendo el Trastorno de Comportamiento Disruptivo Trastorno de Conducta. 20

12. Compuesto según la reivindicación 1 o enantiómero según la reivindicación 10, siendo el Trastorno de Comportamiento Disruptivo Trastorno Oposicionista Desafiante.

13. Compuesto según la reivindicación 1, siendo el Trastorno de Comportamiento Disruptivo un Trastorno de Comportamiento Disruptivo no especificado.

14. Enantiómero del compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo 25 constituido por la Fórmula (Ib) y la Fórmula (IIb) o una forma éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

**(Ver fórmula)**

30

35

y al menos una medicación psicoactiva adicional para su uso en el tratamiento de co-terapia de Trastornos de Comportamiento Disruptivo.

15. Enantiómero según la reivindicación 14, siendo el compuesto un enantiómero de la Fórmula Ib, que predomina en un grado de aproximadamente el 98% o superior. 5

**(Ver fórmula)**

10

16. Enantiómero según la reivindicación 14, seleccionándose la medicación psicoactiva adicional de entre el grupo constituido por: estimulantes, incluyendo metilfenidato, 15 anfetamina y modafinilo, tranquilizantes mayores, tales como molindona, haloperidol y clorpromazina, tranquilizantes menores, incluyendo benzociacepinas, antidepresivos, incluyendo, pero no limitándose a, tricíclicos, tales como imipramina, amitriptilina, desipramina, nortriptilina, doxepina, protriptilina, trimipramina, clomipramina, amoxapina y similares; tetracíclicos, tales como maprotilina y similares, no cíclicos, tales como 20 nomifensina y similares; triazolopiridinas, tales como trazodona y similares; inhibidores de la recaptación de serotonina, tales como fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram, fluvoxamina y similares; antagonistas de receptor de serotonina, tales como nefazodona y similares; inhibidores de la recaptación de serotonina-noradrenérgica combinados, tales como venlafaxina, milnacipran y similares; agentes serotonérgicos específicos y 25 noradrenérgicos, tales como mirtazapina y similares; inhibidores de la recaptación de noradrenalina, tales como reboxetina y similares; antidepresivos atípicos, tales como bupropión y similares; productos naturales, tales como Kava-Kava, St. John's Wort y similares; suplementos dietéticos, tales como s-adenosilmetionina y similares; inhibidores de mono-amina oxidasa, tales como fenelzina, tranilcipromina, moclobemida 30

17. Enantiómero según la reivindicación 14, seleccionándose la medicación psicoactiva adicional de entre el grupo constituido por: metifenidato, anfetamina y modafinilo, molindona, haloperidol y clorpromazina, fluoxetina, sertralina, paroxetina, citalopram, fluvoxamina, nafazodona, venlafaxina, milnacipran, mirtazapina, bupropión.

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