Procedimientos de síntesis y/o de purificación de compuestos de diaminofenotiazinio.

Un procedimiento para la síntesis y/o purificación de un compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC)de la siguiente fórmula:

en la que:

cada uno de R1 y R9 se selecciona independientemente entre: -H; alquilo C1-4; alquenilo C2-4; y alquilo C1-4halogenado;

cada uno de R3NA y R3NB se selecciona independientemente entre: alquilo C1-4; alquenilo C2-4; y alquilo C1-4halogenado;

cada uno de R7NA y R7NB se selecciona independientemente entre: alquilo C1-4; alquenilo C2-4; y alquilo C1-4halogenado; y

X es uno o más contraiones aniónicos para conseguir neutralidad eléctrica; cuyo procedimiento comprende al menoslas siguientes etapas, en orden:

purificar (PUR) un compuesto reactivo acilado correspondiente (ARC);

desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente;

purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicho compuesto desacilado;

oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC), en el que latemperatura de reacción de la etapa de oxidación es 1-25 ºC; y

purificar opcionalmente (PUROX) dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC).

Procedimientos de síntesis y/o de purificación de compuestos de diaminofenotiazinio.

CAMPO TÉCNICO

Esta invención pertenece generalmente al campo de la síntesis química y la purificación, y más específicamente a procedimientos de síntesis y/o purificación de ciertos compuestos de 3, 7-diaminofenotiazin-5-io (denominado en este documento como "compuestos de diaminofenotiazinio") , incluyendo cloruro de metiltioninio (MTC) (también conocido como Metileno Azul) .

También se describen en este documento los compuestos resultantes (de alta pureza) , composiciones que los comprenden (por ejemplo, comprimidos, cápsulas) , y su uso en procedimientos de inactivación de patógenos, y procedimientos de tratamiento médico, profilaxis y diagnóstico, etc., por ejemplo, una taupatía; una enfermedad de 15 agregación de proteínas tau; enfermedad de Alzheimer (EA) ; enfermedad de Pick; Parálisis Supranuclear Progresiva (PSP) ; demencia fronto-temporal (DFT) ; DFT y parkinson ligando al cromosoma 17 (DFTP-17) ; complejo de desinhibición-demencia-parkinson-amiotrofia (CDDPA) ; degeneración pálido-ponto-nigral (DPPN) ; síndrome de Guam-ALS; degeneración pálido-nigro-luisianal (DPNL) ; degeneración córtico-basal (DCB) ; deterioro cognitivo leve (DCL) ; cáncer de piel; melanoma; metahemoglobinemia; una infección vírica; una infección bacteriana; una infección protozoaria; una infección parasitaria; malaria; leishmaniasis visceral; enfermedad del sueño Africana; toxoplasmosis; giardiasis; enfermedad de Chagas; infección por el virus de la Hepatitis C (VHC) ; infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) ; infección por el virus del Nilo Occidental (VNO) ; una sinucleinopatía; enfermedad de Parkinson (EP) ; demencia con cuerpos de Lewy (DCB) ; atrofia multisistémica (AMS) ; parkinson inducido por fármacos; y fallo autonómico puro (FAP) .

ANTECEDENTES

A lo largo de toda esta memoria descriptiva, que incluye cualesquiera reivindicaciones que se indican más adelante, a menos que el contexto lo requiera de otro modo, se entenderá que la palabra "comprender" y variaciones tales como "comprende" y "que comprende" implica la inclusión de un número entero o etapa establecidos o grupo de números enteros o etapas, pero no la exclusión de ningún otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.

Debe observarse que, como se usa en la memoria descriptiva y cualquier reivindicación adjunta, las formas en singular "un", "una", "el" y "la" incluyen referentes plurales, a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un vehículo farmacéutico" incluye mezclas de dos o más de dichos vehículos, y similares.

Los intervalos se expresan frecuentemente en este documento como de "aproximadamente" un valor

particular, y/o a "aproximadamente" otro valor particular. Cuando se expresa un intervalo de este tipo, otra realización incluye del valor particular y/o al otro valor particular. De forma análoga, cuando se expresan valores como aproximaciones, por el uso del antecedente "aproximadamente", se entenderá que el valor particular forma otra realización.

Cloruro de metiltioninio (MTC) (también conocido como Azul de Metileno)

El cloruro de metiltioninio (MTC) (también conocido como Azul de Metileno (MB) ; cloruro de metiltionina; cloruro de tetrametiltionina; cloruro de 3, 7-bis (dimetilamino) fenotiazin-5-io; C.l. Azul Básico 9; cloruro de tetrametiltionina; cloruro de 3, 7-bis (dimetilamino) fenazationio; Swiss Blue; C.l. 52015; C.l. Azul Disolvente 8; violeta 50 de anilina; y Urolene Blue®) es un compuesto orgánico tricíclico soluble en agua de bajo peso molecular (319, 86) de la siguiente fórmula:

El cloruro de metiltioninio (MTC) (también conocido como Azul de Metileno) , quizás el colorante de fenotiazina e indicador Redox más conocido, también se ha usado como sonda óptica de sistemas biofísicos, como 5 intercalador en materiales nanoporosos, como mediador Redox y en la obtención de imágenes fotoelectrocrómicas.

Véase, por ejemplo, Colour Index (vol. 4, 3a edición, 1971) y Lillie y col., 1979, y las referencias citadas en el mismo.

El MTC se puede considerar convenientemente que está en una "forma oxidada" cuando se considera con respecto al compuesto de 10H-fenotiazina correspondiente, N, N, N', N'-tetrametil-10H-fenotiazina-3, 7-diamina, que se puede considerar convenientemente que está en una "forma reducida" (también conocida como la forma "leuco") .

Esquema 1 15

Síntesis y Purificación [0010] El MTC se describió por primera vez en una patente alemana en 1877 (Badische Anilin- und Soda-Fabrik, 1877) . En esa patente, el MTC se sintetizó por nitrosilación de dimetilanilina, una reducción posterior para formar N, N-dimetil-1, 4-diaminobenceno y un acoplamiento oxidativo posterior en presencia de sulfuro ácido (H2S) y cloruro de hierro (III) (FeCl3) .

Bernthsen describió estudios posteriores del MTC y procedimientos para su síntesis (véase Bernthsen, 1885a, 1885b, 1889) .

Fierz-David y Blangley, 1949, también describen procedimientos para la síntesis de MTC a partir de dimetilanilina, como se ilustra en el siguiente esquema 30 Esquema 2

En la etapa (a) se prepara nitrosodimetilanilina a partir de dimetilanilina mediante tratamiento con nitrito (NaNO2) en una solución acuosa de ácido (HCl) . En la etapa (b) , el compuesto nitroso se reduce formando p5 aminodimetilanilina en una solución acuosa de ácido (HCl) usando una solución de polvo de cinc. En las etapas (c) ,

(d) y (e) , la p-aminodimetilanilina se oxida en una solución acuosa de ácido con otra molécula de dimetilanilina, y se introduce simultáneamente un grupo de ácido tiosulfónico; después el anillo se cierra usando dióxido de manganeso

o sulfato de cobre. Más específicamente, una solución neutra transparente de p-aminodimetilanilina se acidifica (H2SO4) , y se añade una solución no reductora de cloruro de cinc (ZnCl2 con Na2Cr2O7) . Se añaden tiosulfato de

aluminio (Al2 (S2O3) 3) y tiosulfato sódico (Na2S2O3) . Se añade dicromato sódico (Na2Cr2O7) . La mezcla se calienta y se airea. Se añade dimetilanilina. Se añade dicromato sódico (Na2Cr2O7) . La mezcla se calienta, y toma un color azul verdoso oscuro debido a la formación del ácido tiosulfónico de verde de Bindschedler. Se añade dióxido de manganeso o sulfato de cobre, y la mezcla se calienta, y el colorante precipita en la solución concentrada de cloruro de cinc.

Se describen procedimientos de síntesis muy similares en Colour Index (vol. 4, 3ª edición, 1971) , pág. 4470.

Masuya y col., 1992, describen ciertos derivados de fenotiazina, y procedimientos para su preparación y

uso en terapia fotodinámica del cáncer y en inmunoensayos que utilizan quimioluminiscencia. Los compuestos se preparan por rutas similares a las que se han analizado anteriormente.

Leventis y col., 1997, describen procedimientos para la síntesis de ciertos análogos de MTC, que emplean fenotiazina como material de partida y que añaden los sustituyentes en 3, 7 deseados por halogenación seguido de aminación. Los autores afirman que el MTC se sintetiza comercialmente por oxidación de N, N-dimetil-pfenilendiamina con Na2Cr2O7 en presencia de Na2S2O3 seguido de una oxidación posterior en presencia de N, Ndimetilamina.

Marshall y Lewis, 1975a, describen la purificación de MTC comercial y Azur B por extracción con disolvente y cristalización. Afirman que las mezclas acuosas de MTC/Azur B a un pH tamponado de 9, 5 pueden separarse por extracción con tetracloruro de carbono. El tetracloruro de carbono elimina el Azur B, mientras que deja el MTC en la fase acuosa. Afirman adicionalmente que la cristalización a baja temperatura de MTC a una concentración de 0, 25 N con ácido clorhídrico elimina contaminantes metálicos. Sin embargo, el análisis de pureza orgánica informado en el mismo se basa en cromatografía de capa fina, que no es adecuada para la cuantificación. Además, el microanálisis para ceniza sulfatada no indica una muestra sin metal. (La técnica preferida en 1975 era la absorción atómica) .

Marshall y Lewis, 1975b, describen el análisis de contaminantes metálicos en colorantes de tiazina comerciales por espectrofotometría de absorción atómica. Informan de 38 muestras con concentraciones de metal que varían ampliamente entre el 0, 02% y el 25, 35% de muestras individuales; los metales examinados fueron hierro, potasio, sodio y cinc. También informan que pueden estar presentes otros metales que no se analizaron. El aluminio,

el cromo, el manganeso y el cobre participan todos en... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la síntesis y/o purificación de un compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) de la siguiente fórmula:

en la que:

cada uno de R1 y R9 se selecciona independientemente entre: -H; alquilo C1-4; alquenilo C2-4; y alquilo C1-4 halogenado;

cada uno de R3NA y R3NB se selecciona independientemente entre: alquilo C1-4; alquenilo C2-4; y alquilo C1-4 halogenado;

cada uno de R7NA y R7NB se selecciona independientemente entre: alquilo C1-4; alquenilo C2-4; y alquilo C1-4 halogenado; y

X es uno o más contraiones aniónicos para conseguir neutralidad eléctrica; cuyo procedimiento comprende al menos 20 las siguientes etapas, en orden:

purificar (PUR) un compuesto reactivo acilado correspondiente (ARC) ;

desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente; 25 purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicho compuesto desacilado;

oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) , en el que la temperatura de reacción de la etapa de oxidación es 1-25 ºC; y 30 purificar opcionalmente (PUROX) dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) .

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada uno de R1 y R9 es independientemente -H, -Me o -Et. 35

3. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que los grupos -N (R3NA) (R3NB) y -N (R7NA) (R7NB) se seleccionan independientemente entre: -NMe2 y -NEt2.

4. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que X-es 40 independientemente Cl-, Br-, o I-, o NO3-.

5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) tiene la estructura:

6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden:

purificar (PUR) un compuesto reactivo acilado correspondiente (ARC) de la siguiente fórmula, en la que R10 es independientemente alquilo C1-5 alifático saturado, fenilo, p-metoxifenilo o p-nitrofenilo:

desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente de la siguiente fórmula:

purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicho compuesto desacilado;

oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio; y 20 purificar opcionalmente (PUROX) dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) .

7. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: 25 acilar (AC1) un precursor no acilado correspondiente de un compuesto reactivo acilado correspondiente (NAPARC) para dar un compuesto reactivo acilado correspondiente (ARC) ; purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) ;

desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente; purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicho compuesto desacilado;

oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio; y purificar opcionalmente (PUROX) dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) .

8. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden:

acilar (AC1) un precursor no acilado correspondiente de un compuesto reactivo acilado correspondiente (NAPARC) 10 para dar dicho compuesto reactivo acilado correspondiente (ARC) , en el que dicho precursor no acilado (NAPARC) es un compuesto de la siguiente fórmula:

y en la que dicho compuesto reactivo acilado (ARC) es un compuesto de la siguiente fórmula, en la que R10 es independientemente alquilo C1-5 alifático saturado, fenilo, p-metoxifenilo o p-nitrofenilo:

purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) ;

desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado purificado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente de la siguiente fórmula:

purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicho compuesto desacilado;

oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) ; y

purificar opcionalmente (PUROX) dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) .

9. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, cuyo procedimiento

comprende al menos las siguientes etapas, en orden: reducir (RED) un precursor oxidado correspondiente de un precursor no acilado correspondiente de un compuesto reactivo acilado correspondiente (OPNAPARC) para dar dicho precursor no acilado correspondiente de dicho compuesto reactivo acilado (NAPARC) ; purificar opcionalmente (PURRED-AC1) dicho precursor no acilado (NAPARC) ; acilar (AC1) dicho precursor no acilado (NAPARC) para dar dicho compuesto reactivo acilado (ARC) ;

purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) ;

desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente; 15 purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicho compuesto desacilado;

oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio; y

purificar opcionalmente (PUROX) dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) . 20

10. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden:

reducir (RED) un precursor oxidado correspondiente de un precursor no acilado correspondiente de un compuesto reactivo acilado correspondiente (OPNAPARC) para dar dicho precursor no acilado de dicho compuesto reactivo acilado (NAPARC) , en el que dicho precursor oxidado (OPNAPARC) es un compuesto de la siguiente fórmula, en la que Xa es como se define para X, y puede ser igual que o diferente de X:

y en la que dicho precursor no acilado (NAPARC) es un compuesto de la siguiente fórmula:

purificar opcionalmente (PURRED-AC1) dicho precursor no acilado (NAPARC) ;

acilar (AC1) dicho precursor no acilado de dicho compuesto reactivo acilado (NAPARC) para dar dicho compuesto reactivo acilado (ARC) , en el que dicho compuesto reactivo acilado (ARC) es un compuesto de la siguiente fórmula, en la que R10 es independientemente alquilo C1-5 alifático saturado, fenilo, p-metoxifenilo o p-nitrofenilo:

purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) ;

desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente de la siguiente fórmula:

purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicho compuesto desacilado; oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) ; y purificar opcionalmente (PUROX) dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) .

11. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: convertir (CON) un precursor corriente arriba acilado correspondiente de un compuesto reactivo acilado 20 correspondiente (AUPARC) en dicho compuesto reactivo acilado (ARC) ; purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) ; desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente; 25 purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicho compuesto desacilado;

oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio; y 30 purificar opcionalmente (PUROX) dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) .

12. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden:

convertir (CON) un precursor corriente arriba acilado correspondiente de un compuesto reactivo acilado correspondiente (AUPARC) en dicho compuesto reactivo acilado (ARC) , en el que dicho precursor corriente arriba acilado (AUPARC) es un compuesto de la siguiente fórmula, en la que R10 es independientemente alquilo C1-5 alifático saturado, fenilo, p-metoxifenilo o p-nitrofenilo:

y en la que dicho compuesto reactivo acilado (ARC) es un compuesto de la siguiente fórmula:

purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) ;

desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente de la 10 siguiente fórmula:

purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicho compuesto desacilado; 15 oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) ; y

purificar opcionalmente (PUROX) dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) .

13. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden:

acilar (AC2) un precursor corriente arriba no acilado correspondiente de un compuesto reactivo acilado correspondiente (NAUPARC) para dar dicho precursor corriente arriba acilado de dicho compuesto reactivo acilado 25 (AUPARC) ;

purificar opcionalmente (PURAC2-CON) dicho precursor corriente arriba acilado (AUPARC) ;

convertir (CON) dicho precursor corriente arriba acilado (AUPARC) en dicho compuesto reactivo acilado (ARC) ; 30 purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) ;

desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente;

purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicho compuesto desacilado;

oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio; y

purificar opcionalmente (PUROX) dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) .

14. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden:

acilar (AC2) un precursor corriente arriba no acilado correspondiente de un compuesto reactivo acilado correspondiente (NAUPARC) para dar dicho precursor corriente arriba acilado (AUPARC) , en el que dicho precursor corriente arriba no acilado (NAUPARC) es un compuesto de la fórmula:

y en la que dicho precursor corriente arriba acilado (AUPARC) es un compuesto de la siguiente fórmula, en la que R10 es independientemente alquilo C1-5 alifático saturado, fenilo, p-metoxifenilo o p-nitrofenilo:

purificar opcionalmente (PURAC2-CON) dicho precursor corriente arriba acilado (AUPARC) ;

convertir (CON) dicho precursor corriente arriba acilado (AUPARC) en dicho compuesto reactivo acilado (ARC) , en el 25 que dicho compuesto reactivo acilado (ARC) es un compuesto de la siguiente fórmula:

purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) ;

desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente de la siguiente fórmula:

purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicho compuesto desacilado;

oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio; y

purificar opcionalmente (PUROX) dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) .

15. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que dicha etapa de purificación (PUR) comprende la precipitación para formar un precipitado seguida de la recogida de dicho precipitado.

16. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que dicha etapa de purificación (PUR) comprende, o comprende adicionalmente, la recristalización.

17. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que dicha etapa de desacilación (DAC) es por reacción con uno o más agentes de desacilación, en las condiciones de la etapa de desacilación, en la que dicho uno o más reactivos de desacilación incluyen un ácido de Bronsted.

18. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que dicha etapa de desacilación (DAC) es por reacción con uno o más agentes de desacilación, en las condiciones de la etapa de desacilación, en la que dicho uno o más reactivos de desacilación incluyen ácido clorhídrico.

19. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que dicha etapa de oxidación (OX) es por reacción con uno o más reactivos de oxidación, en las condiciones de la etapa de oxidación, en la que dicho uno o más reactivos de oxidación incluyen un ácido de Lewis.

20. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que dicha etapa de oxidación (OX) es por reacción con uno o más reactivos de oxidación, en las condiciones de la etapa de oxidación, en la que dicho uno o más reactivos de oxidación incluyen FeCl3.

21. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que dicha etapa de oxidación (OX) es por reacción con uno o más reactivos de oxidación, en las condiciones de la etapa de oxidación, en la que dicho uno o más reactivos de oxidación incluyen un nitrito de alquilo C1-7; o la que dicho uno o más reactivos de oxidación incluyen una resina Amberlite I. R. 120.

22. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6, 8, 10, 12 y 14, en el que R10 es independientemente alquilo C1-5 alifático saturado.

23. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6, 8, 10, 12 y 14, en el que R10 es independientemente -Me, -Et, -nPr, -nBu o -nPe.

24. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6, 8, 10, 12 y 14, en el que R10 es independientemente -Me.

25. Un procedimiento para la síntesis y/o purificación de un compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) de la siguiente fórmula:

en la que:

cada uno de R1 y R9 se selecciona independientemente entre: -H; alquilo C1-4; alquenilo C2-4; y alquilo C1-4 halogenado;

cada uno de R3NA y R3NB se selecciona independientemente entre: alquilo C1-4; alquenilo C2-4; y alquilo C1-4 halogenado;

cada uno de R7NA y R7NB se selecciona independientemente entre: alquilo C1-4; alquenilo C2-4; y alquilo C1-4 halogenado; y

X es uno o más contraiones aniónicos para conseguir neutralidad eléctrica; cuyo procedimiento comprende al menos 15 las siguientes etapas, en orden:

purificar (PUR) un compuesto reactivo acetilado correspondiente (ARC) ;

desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acetilado (ARC) para dar un compuesto desacetilado correspondiente; 20 purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicho compuesto desacetilado;

oxidar (OX) dicho compuesto desacetilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) ; y

purificar opcionalmente (PUROX) dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) .

26. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 25, en el que cada uno de R1 y R9 es independientemente -H, -Me o -Et.

27. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 26, en el que los grupos -N (R3NA) (R3NB) y -N (R7NA) (R7NB) se seleccionan independientemente entre: -NMe2 y -NEt2.

28. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 27, en el que X-es independientemente Cl-, Br-, o I-. 35

29. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 28, en el que el compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) tiene la estructura:

30. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 29 cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden:

purificar (PUR) un compuesto reactivo acetilado correspondiente de la siguiente fórmula:

desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acetilado purificado para dar un compuesto desacetilado correspondiente de la siguiente fórmula:

purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicho compuesto desacetilado;

oxidar (OX) dicho compuesto desacetilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) ; y purificar opcionalmente (PUROX) dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) .

31. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 25, para la síntesis y/o purificación de cloruro de 20 metiltioninio (MTC) , cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: purificar (PUR) 3, 7-di (dimetilamino) -10-acetil-fenotiazina; desacilar (DAC) dicha 3, 7-di (dimetilamino) -10-acetil-fenotiazina para dar 3, 7-di (dimetilamino) -10H-fenotiazina; 25 purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicha 3, 7-di (dimetilamino) -10H-fenotiazina;

oxidar (OX) dicha 3, 7-di (dimetilamino) -10H-fenotiazina para dar dicho cloruro de metiltioninio (MTC) ; y 30 purificar opcionalmente (PUROX) dicho cloruro de metiltioninio (MTC) .

32. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 29, cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: 35 acetilar (AC1) un precursor no acetilado correspondiente de un compuesto reactivo acetilado correspondiente (NAPARC) para dar un compuesto reactivo acetilado correspondiente (ARC) ;

purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acetilado (ARC) ; 40 desacetilar (DAC) dicho compuesto reactivo acetilado (ARC) para dar un compuesto desacetilado correspondiente;

purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicho compuesto desacetilado; oxidar (OX) dicho compuesto desacetilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio; y 5 purificar opcionalmente (PUROX) dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) .

33. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 29 cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden:

acetilar (AC1) un precursor no acetilado correspondiente de un compuesto reactivo acetilado correspondiente para dar dicho compuesto reactivo acetilado;

en el que dicho precursor no acetilado es un compuesto de la siguiente fórmula:

en la que dicho compuesto reactivo acetilado es un compuesto de la siguiente fórmula:

purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acetilado;

desacetilar (DAC) dicho compuesto reactivo acetilado purificado para dar un compuesto desacetilado correspondiente de la siguiente fórmula:

purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicho compuesto desacetilado;

oxidar (OX) dicho compuesto desacetilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) ; y purificar opcionalmente (PUROX) dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) .

34. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 25, para la síntesis y/o purificación de cloruro de metiltioninio (MTC) , cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: acilar (AC1) 3, 7-di (dimetilamino) -10H-fenotiazina para dar 3, 7-di (dimetilamino) -10-acetil-fenotiazina; 5 purificar (PUR) dicha 3, 7-di (dimetilamino) -10-acetil-fenotiazina; desacilar (DAC) dicha 3, 7-di (dimetilamino) -10-acetil-fenotiazina para dar 3, 7-di (dimetilamino) -10H-fenotiazina; 10 purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicha 3, 7-di (dimetilamino) -10H-fenotiazina; oxidar (OX) dicha 3, 7-di (dimetilamino) -10H-fenotiazina para dar dicho cloruro de metiltioninio (MTC) ; y

purificar opcionalmente (PUROX) dicho cloruro de metiltioninio (MTC) . 15

35. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 29, cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: reducir (RED) un precursor oxidado correspondiente de un precursor no acilado correspondiente de un compuesto 20 reactivo acilado correspondiente (OPNAPARC) para dar dicho precursor no acilado correspondiente de dicho compuesto reactivo acilado (NAPARC) ; purificar opcionalmente (PURRED-AC1) dicho precursor no acilado (NAPARC) ; 25 acilar (AC1) dicho precursor no acilado (NAPARC) para dar dicho compuesto reactivo acilado (ARC) ; purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) ; desacilar (DAC) dicho compuesto reactivo acilado (ARC) para dar un compuesto desacilado correspondiente; 30 purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicho compuesto desacilado;

oxidar (OX) dicho compuesto desacilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio; y 35 purificar opcionalmente (PUROX) dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) .

36. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 29 cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden:

reducir (RED) un precursor oxidado correspondiente de un precursor no acetilado correspondiente de un compuesto reactivo acetilado correspondiente para dar dicho precursor no acetilado de dicho compuesto reactivo acetilado;

en el que dicho precursor oxidado es un compuesto de la siguiente fórmula:

en la que dicho precursor no acetilado es un compuesto de la siguiente fórmula:

purificar opcionalmente (PURRED-AC1) dicho precursor no acilado (NAPARC) ;

acetilar (AC1) dicho precursor no acetilado de dicho compuesto reactivo acetilado para dar dicho compuesto reactivo acetilado, en el que dicho compuesto reactivo acetilado es un compuesto de la siguiente fórmula:

purificar (PUR) dicho compuesto reactivo acetilado;

desacetilar (DAC) dicho compuesto reactivo acetilado purificado para dar un compuesto desacetilado correspondiente de la siguiente fórmula:

purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicho compuesto desacilado;

oxidar (OX) dicho compuesto desacetilado para dar dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) ; y 20

purificar opcionalmente (PUROX) dicho compuesto de diaminofenotiazinio (DAPTC) .

37. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 25, para la síntesis y/o purificación de cloruro de metiltioninio (MTC) , cuyo procedimiento comprende al menos las siguientes etapas, en orden: 25 reducir (RED) cloruro de metiltioninio (MTC) para dar 3, 7-di (dimetilamino) -1 OH-fenotiazina; purificar opcionalmente (PURRED-AC1) dicha 3, 7-di (dimetilamino) -10H-fenotiazina; 30 acilar (AC1) dicha 3, 7-di (dimetilamino) -10H-fenotiazina para dar 3, 7-di (dimetilamino) -10-acetil-fenotiazina;

purificar (PUR) dicha 3, 7-di (dimetilamino) -10-acetil-fenotiazina; desacilar (DAC) dicha 3, 7-di (dimetilamino) -10-acetil-fenotiazina para dar 3, 7-di (dimetilamino) -10H-fenotiazina;

purificar opcionalmente (PURDAC-OX) dicha 3, 7-di (dimetilamino) -10H-fenotiazina;

oxidar (OX) dicha 3, 7-di (dimetilamino) -10H-fenotiazina para dar dicho cloruro de metiltioninio (MTC) ; y

purificar opcionalmente (PUROX) dicho cloruro de metiltioninio (MTC) .

38. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 32 a 37, en el que dicha etapa de acetilación (AC1) es por reacción con uno o más reactivos de acetilación, en las condiciones de la etapa de acetilación, en la que dicho uno o más reactivos de acetilación incluyen anhídrido acético (CH3CO) 2O.

39. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 38, en el que dicha etapa de purificación (PUR) comprende la precipitación para formar un precipitado seguida de la recogida de dicho precipitado.

40. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 39, en el que dicha etapa de purificación (PUR) comprende, o comprende adicionalmente, la recristalización.

41. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 40, en el que dicha etapa de desacilación (DAC) es por reacción con uno o más agentes de desacilación, en las condiciones de la etapa de desacilación, en la que dicho uno o más reactivos de desacilación incluyen un ácido de Bronsted.

42. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 40, en el que dicha etapa de desacilación (DAC) es por reacción con uno o más agentes de desacilación, en las condiciones de la etapa de desacilación, en la que dicho uno o más reactivos de desacilación incluyen ácido clorhídrico.

43. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 42, en el que dicha etapa de oxidación (OX) es por reacción con uno o más reactivos de oxidación, en las condiciones de la etapa de oxidación, en la que dicho uno o más reactivos de oxidación incluyen un ácido de Lewis.

44. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 43, en el que dicha etapa de oxidación (OX) es por reacción con uno o más reactivos de oxidación, en las condiciones de la etapa de oxidación, en la que dicho uno o más reactivos de oxidación incluyen FeCl3.

45. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 43, en el que dicha etapa de oxidación (OX) es por reacción con uno o más reactivos de oxidación, en las condiciones de la etapa de oxidación, en la que dicho uno o más reactivos de oxidación incluyen una resina Amberlite I. R. 120.