Procedimientos para la purificación de productos radiomarcados usando un neutralizador de soporte sólido.

Un procedimiento que comprende las etapas de:

(α) poner en contacto una mezcla en fase de solución de un producto radiomarcado de fórmula (III) y unprecursor en exceso de fórmula ++Fórmula**

en donde XY es un grupo funcional y R* es un radioisótopo o una porción radiomarcada;

con un compuesto defórmula (IV):**Fórmula**

en la que Z es un grupo eliminador seleccionado entre un isocianato, isotiocianato, tiol, hidrazina, hidrazida,aminooxi, 1,3-dipolo, aldehído o cetona;

de manera que los compuestos de fórmulas (IV) y (I) pueden formar un enlace covalente entre sí;

(b) separación de un producto radiomarcado purificado de fórmula (III) en la fase de solución.

Procedimientos para la purificación de productos radiomarcados usando un neutralizador de soporte sólido La presente invención se refiere a nuevos procedimientos para la purificación de trazadores radiomarcados, en particular para la purificación de compuestos marcados con 18F y 11C que pueden ser adecuados para su uso como radiotrazadores en Tomografía de Emisión de Positrones (PET) o para compuestos radioyodados que pueden ser adecuados para su uso en la formación de imágenes mediante PET o SPECT en radioterapia. También se reivindican un aparato de radiosíntesis automatizada, y cintas desechables o retirables del mismo, adaptado para realizar los procedimientos de purificación.

La radiosíntesis de compuestos de interés clínico emplea habitualmente precursores orgánicos no radiactivos en cantidades que están en un gran exceso con respecto a la cantidad del agente de radiomarcado usado. Los precursores en exceso deben retirarse de la mezcla de reacción antes de que el compuesto radiomarcado pueda usarse clínicamente, y esto se realiza convenientemente mediante un procedimiento cromatográfico tal como cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) . Dada la semi-vida limitada de la mayor parte de los radioisótopos clínicamente útiles, es deseable completar la radiosíntesis y la purificación tan rápidamente como sea posible. Por

ejemplo, 18F tiene una semi-vida de 110 minutos y, por lo tanto, los trazadores marcados con 18F para PET se sintetizan y purifican dentro de una hora de uso clínico. El documento WO99/18053 desvela un procedimiento para la preparación compuestos haloaromáticos radicomarcados mediante intermedios enlazados a polímero.Por lo tanto, existe una necesidad de técnicas de purificación que sean rápidas y eficaces.

La presente invención proporciona procedimientos para separar compuestos radiomarcados de sus precursores de 20 forma rápida y quimioselectiva.

De acuerdo con un aspecto general de la invención, se proporciona un procedimiento para purificar un producto radiomarcado que comprende el uso de un grupo eliminador unido a soporte sólido de fórmula (IV) :

en la que Z es un grupo eliminador y SP es un soporte sólido. 25 En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento que comprende las etapas de:

(a) poner en contacto una mezcla en fase de solución de un producto radiomarcado de fórmula (III) y un en las que XY es un grupo funcional y R* es un radioisótopo o una porción radiomarcada; con un compuesto de fórmula (IV) :

hirazida, aminoxi, 1, 3-dipolo, aldehído o cetona, en la que Z es un grupo eliminador de isocianato, isotiocianato, tiol, hidrazina, hidrazida, aminooxi, 1, 3-dipolo, aldehído o cetona; de tal forma que los compuestos de fórmulas (IV) y (I) pueden formar un enlace covalente entre sí;

(b) separar del producto radiomarcado purificado de fórmula (III) en la fase de solución.

En donde, el producto radiomarcado de fórmula (III) contiene un marcador 18F y se selecciona entre: 2-fluoro-2desoxi-D-glucosa ([18F]-FDG) , 6-fluoro-L-DOPA ([18F]-FDOPA) , 3'-desoxi-3'-fluorotimidina ([18F]-FLT) , [18F]fluorotirosina, 5-[18F]fluorouracilo, 5-[18F]fluorocitosina, 2- (1, 1-dicianopropen-2-il) -6- (2-fluoroetil) -metilamino) naftaleno ([18F]-FDDNP) , 2-, 5- y 6-fluoro- (2 (S) -azetinilmetoxi) piridinas, 4-[18F]fluorobenzoato de N-succinimidilo ([18F]-SFB) , un aminoácido marcado con 18F tal como ácido [18F]-1-amino-3-fluorociclobutano-1-carboxílico ([18F]-FACBC) , un benzotiazol marcado con [18F], tales como los que se describen en la solicitud de patente internacional WO 02/16333, un [18F]fluorotropano tal como 21-carbometoxi-31- (4-[18F]fluorofenil) tropano ([18F]CFT) o N[18F]fluoropropil-21-carbometoxi-31- (4-yodofenil) nortropano ([18F]FP-CIT) , [18F]FETNIM, [18F]dopamina, un péptido marcado con 18F seleccionado entre análogos de somatostatina, octreótido, bombesina, péptido vasoactivo intestinal, hormona estimuladora de a-melanocitos, neurotensina, péptido Arg-Gly-Asp, péptido de conexión pro-insulina humano, endotelina, angiotensina y formil-norleucil-leucil-fenilalanil-norleucil-tirosil-lisina. Más adecuadamente péptido Arg-Gly-Asp y sus análogos, tales como los que se describen en las solicitudes de patente internacional WO 01/77415 y WO 03/006491, o un derivado protegido de cualquiera de los mismos.

Como alternativa, el producto radiomarcado de fórmula (III) contiene un marcador 11C y es, por ejemplo, [11C]racloprida, [11C-carboxil]L-DOPA, [11C-carboxil]5-hidroxitriptófano, [11C]-WAY-100635, [11C]-deprenilo, [11C]fenilefrina, [11C]FLB457, [11C]SCH23390, [11C]SCH39166, [11C]-NNC112, [11C]NNC756, [11C]MDL100907, [11C]DSAB, [11C]PK11195, [11C]GR205171, [11C]RTI-32, [11C]CIT, [11C]CFT, [11C]flumazenilo, [11C]-diprenorfina, [11C]metomidato, [11C]SCH442416, [11C]carfentanilo o un benzotiazol marcado con 11C tal como los que se describen en la solicitud de patente internacional WO 02/16333, o un derivado protegido de cualquiera de los mismos.

Como alternativa, el producto radiomarcado de fórmula (III) contiene un marcador de radioyodo tal como 131I, 123I, 124I, 122I o 125I, y es, por ejemplo, 2-beta-carbometoxi-3-beta- (4-yodofenil) -8- (3-fluoropropil) -nortropano o un derivado protegido del mismo.

El producto radiomarcado de fórmula (III) comprende una porción de vector que es un fragmento molecular que tiene una afinidad para una diana biológica dada (tal como un farmacóforo o péptido farmacológico modificado) o un radioisótopo o porción radiomarcada representada por R*.

El precursor de fórmula (I) comprende la misma porción de vector que el producto radiomarcado de fórmula (III) pero tiene un grupo funcional-XY como se describe a continuación.

Muchas radiosíntesis implican radioalquilación tal como [11C]alquilación, o radiohalogenación, tal como [18F]fluoración o [18F]fluoroalquilación, de precursores de fórmula (I) . El tratamiento del precursor con un radioisótopo o agente de radiomarcado de fórmula (II) da lugar a una mezcla que contiene el producto radiomarcado deseado de fórmula (III) y un exceso del precursor sin reaccionar de fórmula (I) . Por lo tanto, el precursor de fórmula (I) contiene un grupo funcional-XY que es capaz de reaccionar con el radioisótopo o agente de radiomarcado de fórmula (II) mostrado en el esquema I. El grupo funcional -XY es adecuadamente un grupo saliente tal como un éster de sulfonato, preferentemente el mesilo, tosilo o nosilo, o es una sal trimetilamonio o es un grupo funcional que puede reaccionar de forma específica para un sito con un resto sobre el agente de radiomarcado de fórmula (II) para formar un enlace covalente estable y preferentemente se selecciona entre los grupos aldehídos, cetonas, aminooxi, hidrazidas, hidrazinas, alfa-haloacetilo y tiol.

En los compuestos de fórmula (IV) y en los siguientes aspectos más específicos de la invención, el soporte sólido representado por SP puede ser cualquier soporte en fase sólida adecuado que sea soluble en cualquier disolvente a 5 usar en los procedimientos pero al que el enlazador y/o el grupo eliminador Z pueden unirse covalentemente. Los ejemplos del Soporte Sólido adecuado incluyen polímeros tales como poliestireno (que puede estar injertado en bloque, por ejemplo, con polietilenglicol) , poliacrilamida, polímero de polimerización con metatesis de apertura de anillo (ROMP) , o recubierto de polipropileno, vidrio o silicio con dicho polímero. El soporte sólido también puede estar modificado a base de sefarosa con grupos funcionales adecuados u obtenidos a partir de otros medios cromatográficos poliméricos conocidos incluyendo resinas de intercambio iónico o medios de fase inversa C18. El soporte sólido puede estar en forma de pequeñas partículas discretas tales como perlas o gránulos, o en forma de un recubrimiento sobre la superficie interna de un cartucho o sobre un recipiente microconformado.

En los compuestos de fórmulas (IV) y en los siguientes aspectos más específicos de la invención, el "Enlazador" puede ser cualquier grupo orgánico adecuado que sirva para separar el grupo eliminador Z lo suficiente de la estructura de soporte sólido para maximizar la reactividad. Adecuadamente, el Enlazador comprende de cero a cuatro grupos arilo (adecuadamente fenilo) y/o un alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6 (adecuadamente fluoroalquilo C1-6) , y opcionalmente de uno a cuatro grupos funcionales adicionales tales como una amida o grupos sulfonamida. En una realización preferida, el enlazador es un resto que contiene polietilenglicol.

Los compuestos de fórmula (IV) puede prepararse mediante procedimientos conocidos por el experto en la materia (para una revisión de estos procedimientos, véase Stabile-Harris y Ciampoli;... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento que comprende las etapas de:

(a) poner en contacto una mezcla en fase de solución de un producto radiomarcado de fórmula (III) y un precursor en exceso de fórmula 5 (I) 㸸

en donde XY es un grupo funcional y R* es un radioisótopo o una porción radiomarcada; con un compuesto de fórmula (IV) :

en la que Z es un grupo eliminador seleccionado entre un isocianato, isotiocianato, tiol, hidrazina, hidrazida, aminooxi, 1, 3-dipolo, aldehído o cetona; de manera que los compuestos de fórmulas (IV) y (I) pueden formar un enlace covalente entre sí;

(b) separación de un producto radiomarcado purificado de fórmula (III) en la fase de solución; 15 en donde el producto radiomarcado de fórmula (III) contiene un marcadordor de 18F y se selecciona entre:

2. fluoro-2-deoxi-D-glucosa ([18F]-FDG) ; 6-fluoro-L-DOPA ([18F]-FDOPA) ; 3'-desoxi-3'-fluorotimidina ([18F]-FLT) , [18F]fluorotirosina;

5-[18F]fluorouracilo; 5-[18F]fluorocitosina; 2- (1, 1-dicianopropen-2-il) -6- (2-fluoroetil) -metilamino) -naftaleno ([18F]-FDDNP) ; 2-, 5- y 6-fluoro (2 (S) -azetinilmetoxi) piridinas; N-succinimidil-4-[18F]fluorobenzoato ([18F]-SFB) ;

un aminoácido marcado con 18F como ácido [18F]-1-amino-3-fluorociclobutano-1-carboxílico ([18F]-FACBC) ; un benzotiazol marcado con [18F]; un [18F]fluorotropano, tal com.

2. carbometoxi-31- (4-[18F]fluorofenil) tropano ([18F]CFT) o N-[18F]fluoropropil21-carbometoxi-31- (4-yodofenil) nortropano ([18F]FP-CIT) ; [18F]FETNIM;

[18F]dopamina; un péptido marcado con 18F elegido entre octreótido, bombesina, péptido intestinal vasoactivo, hormona estimuladora de a-melanocitos, neurotensina, péptido Arg-Gly-Asp, péptido de conexión pro-insulina humano, endotelina, angiotensina y formil-norleucil-leucil-fenilalanil-norleucil-tirosil-lisina;

o un derivado protegido de cualquiera de los mismos.

2. Un procedimiento que comprende las etapas de:

(a) poner en contacto una mezcla en fase de solución de un producto radiomarcado de fórmula (III) y un precursor en exceso de fórmula

(I) 㸸

en donde XY es un grupo funcional y R* es un radioisótopo o porción radiomarcada; con un compuesto de fórmula (IV) :

en la que Z es un grupo eliminador seleccionado entre un isocianato, isotiocianato, tiol, hidrazina, hidrazida, aminooxi, 1, 3-dipolo, aldehído o cetona; de manera que los compuestos de fórmulas (IV) y (I) pueden formar un enlace covalente entre sí;

(b) separación de producto radiomarcado purificado de fórmula (III) en la fase de solución; en donde el producto radiomarcado de fórmula (III) contiene un marcador 11C y se elige entre:

[11C]racloprida; [11C-carboxil]L-DOPA; [11C-carboxil]5-hidroxitriptófano; [11C]-WAY-100635; [11C]-deprenilo; [11C]fenilefrina; [11C]FLB457; [11C]SCH23390; [11C]SCH39166; [11C]-NNC112; [11C]NNC756; [11C]MDL100907; [11C]DSAB; [11C]PK11195; [11C]GR205171; [11C]RTI-32; [11C]CIT; [11C]CFT; [11C]flumazenilo; [11C]-diprenorfina; [11C]-metomidato; [11C]SCH442416; [11C]carfentanilo; un benzotiazol marcado con 11C;

o un derivado protegido de cualquiera de los mismos.

3. Un procedimiento que comprende las etapas de:

(a) poner en contacto una mezcla en fase de solución de un producto radiomarcado de fórmula (III) y un precursor en exceso de fórmula (I) : en la que XY es un grupo funcional y R* es un radioisótopo o una porción radiomarcada; con un compuesto de fórmula (IV) :

en donde Z es un grupo eliminador seleccionado entre un isocianato, isotiocianato, tiol, hidrazina, hidrazida,

aminooxi, 1, 3-dipolo, aldehído o cetona;

de manera que los compuestos de fórmulas (IV) y (I) pueden formar un enlace covalente entre sí;

(b) separación de producto radiomarcado purificado de fórmula (III) en la fase de solución; en donde el producto radiomarcado de fórmula (III) contiene un marcador de radioyodo, tal como 131I, 123I, 124I, 122I o 125I, y es 2-beta-carbometoxi-3-beta- (4-yodofenil) -8- (3-fluoropropil) -nortropano o un derivado protegido de los mismos.

4. Un procedimiento que comprende las etapas de:

(a) poner en contacto una mezcla de producto radiomarcado (III) , un precursor en exceso (I) y un radioisótopo o agente de radiomarcado (II) :

en donde R* es un radioisótopo o agente de radiomarcado; XY es un grupo funcional en el que Y es un grupo saliente; con un compuesto de fórmula (IV) :

en la que Z es un grupo eliminador seleccionado entre un isocianato, isotiocianato, tiol, hidrazina, hidrazida, aminooxi, 1, 3-dipolo, aldehído o cetona y SP es un soporte sólido;

de manera que los compuestos de fórmulas (II) y (IV) y los compuestos de fórmula (I) y (IV) pueden formar un enlace covalente entre sí;

(b) separación del producto radiomarcado purificado (III) .

5. Un aparato de radiosíntesis automatizada que comprende una cinta, en el que dicha cinta se ajusta a dicho aparato y además comprende un cartucho en el que se realiza la radioquímica, y en el que dicho cartucho contiene 25 un grupo eliminador unido a soporte sólido de una de las siguientes fórmulas:

(a)

en la que Z es un grupo eliminador seleccionado entre un isocianato, isotiocianato, tiol, hidrazina, hidrazida, aminooxi, 1, 3-dipolo, aldehído o cetona, y SP es un soporte sólido;

(b)

en la que R2 es oxígeno o azufre;

(c)

en la que R4 es hidrógeno;

(d)

en la que Zc se selecciona entre -NH2, hidrazina, hidrazida, aminooxi, fenilhidrazinas, semicarbazida o tiosemicarbazida;

(e)

en la que Zd es un resto aldehído o cetona; 10 (f)

en la que Ze es un 1, 3-dipolo, tal como -N=N+=N- o - CDN+-O-; o (g)

en la que Zf es Cl-CH2-CO- u otro resto que contiene haloacetilo.

6. Un aparato de síntesis automatizada de acuerdo con la reivindicación 5, en el que dicha cinta es una cinta desechable o retirable diseñada para su uso con el aparato de radiosíntesis automatizada.