Procedimientos para la producción de apósito sólido para tratar tejido lesionado.

Un procedimiento de producción de un apósito sólido para tratar tejido lesionado en un mamífero que comprende:

(a) formar una mezcla acuosa líquida de un componente de fibrinógeno y un activador de fibrinógeno a unatemperatura de entre 2ºC y 8ºC para inhibir la activación del componente de fibrinógeno por parte del activador defibrinógeno; (b) reducir la temperatura entre -10ºC y -196ºC de dicha mezcla acuosa para formar una mezcla acuosacongelada; y (c) reducir el contenido de humedad de dicha mezcla acuosa congelada hasta menos del 53% paraproducir un apósito sólido que tenga una capa hemostática homogénea que consista en dicho componente defibrinógeno y dicho activador de fibrinógeno.

Procedimientos para la producción de apósito sólido para tratar tejido lesionado

Campo de la invención

La presente invención se refiere a procedimientos para producir apósitos sólidos para tratar tejido lesionado en un 5 paciente mamífero, tal como un ser humano, y a los apósitos y a los productos intermedios producidos mediante los mismos.

Antecedentes de la invención

Desafortunadamente, los materiales y procedimientos disponibles para detener el sangrado en la atención pre–hospitalaria (apósitos de gasa, la presión directa y torniquetes) no han cambiado significativamente en los últimos 10 2000 años. Véase L. Zimmerman et al., "Great Ideas in the Histor y of Surger y ”, (San Francisco, Calif.: Norman Publishing; 1993) , 31. Incluso en manos de expertos, no siempre son eficaces, y la aparición de un sangrado excesivo

o una hemorragia fatal en una zona accesible no es poco común. Ver J. M. Rocko et al., J. “Trauma” 22:635 (1982) .

Los datos de mortalidad de Vietnam indican que el 10% de las muertes en combate se debieron a hemorragias no controladas en extremidades. Véase SAS/STAT “Users Guide”, IV ed. (Car y , N.C.: SAS Institute Inc; 1990) . Se podría

haber evitado hasta un tercio de las muertes por desangrado ocurridas durante la Guerra de Vietnam mediante el uso de procedimientos eficaces de control de hemorragias en el campo. Véase SAS/STAT “Users Guide”, IV ed. (Car y , N.C.: SAS Institute Inc; 1990) .

Aunque las estadísticas de mortalidad por traumatismos de civiles no arrojan cifras exactas de muertes prehospitalarias por hemorragias en extremidades, los informes de casos indican situaciones similares. Véase J. M.

Rocko et al. Estos datos sugieren que se podría obtener un aumento sustancial de la supervivencia mediante el uso pre–hospitalario de un procedimiento simple y eficaz de control de las hemorragias.

Actualmente, hay una serie de nuevos agentes hemostáticos en uso que se han desarrollado para combatir las deficiencias de las vendas de gasa tradicionales. Estos agentes hemostáticos incluyen los siguientes:

• Partículas de polisacáridos microporosas (TraumaDEX®, Medafor Inc., Minneapolis, MN) ; 25 • Zeolita (QuikClot®, Z–Medica Corp, Wallington, CT) ;

• poli–N–acetilglucosamina acetilada (Rapid Deployment Hemostat™ (RDH) , Marine Polymer Technologies, Danvers, MA) ;

• Chitosán (vendaje HemCon®, HemCon Medical Technologies inc., Portland OR) ;

• Sellantes líquidos de fibrina (Tisseel VH, Baxter, Deerfield, IL) ;

• Fibrinógeno y trombina humanos sobre colágeno equino (TachoComb–S, Hafslund Nycomed Pharma, Linz, Austria) ;

• Celulosa oxidada microdispersada (m·doc™, Alltracel Group, Dublín, Irlanda) ;

• Propilgalato (Hemostatin™, Analytical Control Systems Inc., Fishers, IN) ;

• Ácido épsilon aminocaproico y trombina (parche Hemarrest™, Clarion Pharmaceuticals, Inc) ;

• Colágeno de corio bovino purificado (láminas Avitene® (red no tejida o pinza hemostática de colágeno microfibrilar de Avitene (MCH) , Davol, Inc., Cranston, RI) ;

• Oxidación controlada de celulosa regenerada (Surgicel®, Ethicon Inc., Somerville, NJ) ;

• Sulfato de aluminio con revestimiento de etilcelulosa (Sorbastace Microcaps, Hemostace, LLC, New Orleans, LA) ;

• Poliacrilamida formadora de hidrogel microporoso (BioHemostat, Hemodyne, Inc., Richmond VA) ; y

• Factor VII activado recombinante (NovoSeven®, NovoNordisk Inc., Princeton, NJ) .

Estos agentes han tenido un grado variable de éxito cuando se han usado en modelos animales de lesiones traumáticas y/o en el campo.

Uno de tales agentes es un agente hemostático basado en almidón comercializado con el nombre comercial 45 TraumaDEX™. Este producto comprende partículas de polisacárido microporosas que se vierten directamente en o

sobre la herida. Las partículas parecen ejercer su efecto hemostático mediante la absorción del agua de la sangre y del plasma de la herida, provocando la acumulación y la concentración de factores de coagulación y plaquetas. Sin embargo, en dos estudios de un modelo de herida letal en la ingle, este agente no mostró ningún beneficio significativo frente a las gasas estándar. Véase McManus et al, “Business Briefing: Emergency Medical Review” 2005, pp. 76–79 (actualmente disponible en línea en www.touchbriefings.com/pdf/1334/Wedmore.pdf) .

Otro agente basado en partículas es el polvo QuickClot™, un agente hemostático granular de zeolita que se vierte directamente en o sobre la herida. Las partículas de zeolita también parecen ejercer su efecto hemostático a través de la absorción de líquidos, que causan la acumulación y la concentración de factores de coagulación y plaquetas. Aunque este agente se ha usado con éxito en algunos estudios con animales, sigue habiendo preocupación por el proceso exotérmico de la absorción de los líquidos por parte de las partículas. Algunos estudios han demostrado que esta reacción genera temperaturas superiores a 143ºC in vitro y en exceso de 50ºC in vivo, algo suficientemente grave como para causar quemaduras de tercer grado. Véase McManus et al., “Business Briefing: Emergency Medical Review” 2005, en 77. También se ha observado que la reacción exotérmica de QuikClot™ provoca cambios en el tejido bruto e histológico de importancia clínica desconocida. Acheson et al., J. Trauma 59:865–874 (2005) .

A diferencia de estos agentes basados en partículas, el producto Hemostat™ de Rapid Deployment parece ejercer su efecto hemostático a través de la agregación de glóbulos rojos, la activación plaquetaria, la activación de la cascada de coagulación y la vasoconstricción local. Hemostat™ de Rapid Deployment es un apósito derivado de algas que se compone de poli–N–acetil–glucosamina. Si bien el diseño de apósito original era eficaz para reducir un sangrado de poca importancia, era necesario añadir una gasa de refuerzo con el fin de reducir la pérdida de sangre en modelos porcinos de lesión en la aorta y en el hígado. Véase McManus et al., “Business Briefing: Emergency Medical Review” 2005, en 78.

Otro apósito derivado de poli–N–acetil–glucosamina es el vendaje de chitosán HemCon™, que es un apósito de chitosán liofilizado supuestamente diseñado para optimizar la densidad superficial mucoadhesiva y la integridad estructural del chitosán en la zona de la herida. El vendaje de chitosán HemCon™ aparentemente ejerce sus efectos hemostáticos principalmente a través de su adhesión a la herida, aunque hay pruebas que sugieren que también puede mejorar la función plaquetaria e incorporar glóbulos rojos al coágulo que se forma sobre la herida. Este vendaje ha mostrado mejor hemostasia y una menor pérdida de sangre en varios modelos animales de hemorragia arterial, pero se observó una marcada variabilidad entre vendajes, incluyendo el fallo de algunos debido a la adherencia inadecuada a la herida. Véase McManus et al., “Business Briefing: Emergency Medical Review” 2005, en 79.

Durante años, se han usado los sellantes líquidos de fibrina, tales como Tisseel VH, como complemento para el control de hemorragias en los quirófanos. Véase J. L. Garza et al., J. “Trauma” 30:512–513 (1990) ; H. B. Kram et al., J. “Trauma” 30:97–101 (1990) ; M. G. Ochsner et al., J. “Trauma” 30:884–887 (1990) ; T. L. Matthew et al., Ann. Thorac. Surg. 50:40–44 (1990) ; H. Jakob et al., J. Vasc. Surg., 1:171–180 (1984) . La primera mención de la cola para tejidos usada para la hemostasia se remonta a 1909. Véase “Current Trends in Surgical Tissue Adhesives: Proceedings of the First International Symposium on Surgical Adhesives”, M. J. MacPhee et al., eds. (Lancaster, Pa.: Technomic Publishing Co; 1995) . Los sellantes líquidos de fibrina se componen comúnmente de fibrinógeno y trombina, pero también pueden contienen Factor XIII/XIIIa,... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de producción de un apósito sólido para tratar tejido lesionado en un mamífero que comprende:

(a) formar una mezcla acuosa líquida de un componente de fibrinógeno y un activador de fibrinógeno a una temperatura de entre 2ºC y 8ºC para inhibir la activación del componente de fibrinógeno por parte del activador de fibrinógeno; (b) reducir la temperatura entre –10ºC y –196ºC de dicha mezcla acuosa para formar una mezcla acuosa congelada; y (c) reducir el contenido de humedad de dicha mezcla acuosa congelada hasta menos del 53% para producir un apósito sólido que tenga una capa hemostática homogénea que consista en dicho componente de fibrinógeno y dicho activador de fibrinógeno.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho apósito sólido comprende además al menos una capa de soporte.

3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que dicha capa de soporte comprende un material de refuerzo.

4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que dicha capa de soporte comprende uno de los siguientes:

un material de soporte interno;

un material reabsorbible; y

un material no reabsorbible.

5. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicha capa hemostática también contiene un reticulador de fibrina y/o una fuente de iones de calcio.

6. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicha capa hemostática también contiene uno o más de los siguientes: al menos una carga; al menos un agente de solubilización; al menos un agente formador de espuma; y al menos un agente de desmoldeo.

7. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que dicho agente de solubilización se selecciona del grupo que consiste en sacarosa, lactosa, maltosa, dextrosa, manosa, trehalosa, manitol, sorbitol, albúmina, hialurona, ácido hialurónico, sorbato, polisorbato y mezclas de dos o más de los mismos.

8. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicha capa hemostática también contiene al menos un complemento terapéutico seleccionados del grupo que consiste en antibióticos, anticoagulantes, esteroides, fármacos cardiovasculares, factores de crecimiento, anticuerpos (poli y mono) , quimioatrayentes, anestésicos, agentes antiproliferativos/antitumorales, antivirales, citocinas, factores estimulantes de colonias, antifungicidas, antiparasitarios, antiinflamatorios, antisépticos, hormonas, vitaminas, glucoproteínas, fibronectina, péptidos, proteínas, hidratos de carbono, proteoglucanos, antiangiogeninas, antígenos, nucleótidos, lípidos, liposomas, inhibidores de la fibrinolisis y reactivos de terapia génica.

9. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que dicho complemento terapéutico está presente en una cantidad igual o mayor de su límite de solubilidad en fibrina.

10. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicha capa hemostática es un monolito.

11. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicha mezcla acuosa congelada es liofilizada en (c) .

12. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho componente de fibrinógeno se selecciona del grupo que consiste en fibrinógeno humano, fibrina I humana, fibrina II humana, cadena a de fibrinógeno humano, cadena de fibrinógeno humano, cadena V de fibrinógeno humano y mezclas de dos o más de los mismos.

13. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que dicho fibrinógeno se selecciona del grupo que consiste en fibrinógeno producido recombinantemente y fibrinógeno transgénico.

14. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho activador de fibrinógeno se selecciona del grupo que consiste en trombinas, protrombinas, venenos de serpiente y mezclas de dos cualquiera o más de los mismos.

15. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho activador de fibrinógeno se selecciona del grupo que consiste en trombina producida recombinantemente y trombina transgénica.

16. Un apósito sólido para tratar tejido lesionado en un mamífero preparado mediante el procedimiento de la reivindicación 1.

17. Una mezcla acuosa congelada homogénea preparada según (a) y (b) de la reivindicación 1.

18. Una mezcla acuosa líquida homogénea preparada según (a) de la reivindicación 1.

19. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que dicha capa de soporte comprende un material de soporte frontal.