Procedimiento para la preparación de la forma I de bisulfato de (S)-(+)-clopidogrel que comprende el tratamiento de base de clopidogrel en uno o más disolventes apropiados con H2SO4 diluido o en uno o más disolventes apropiados y agua con H2SO4 concentrado,

y a continuación el aislamiento de la forma cristalina I del (de los) disolvente(s), en el que el disolvente se selecciona de entre alcoholes C6-C12 que pueden ser alcoholes lineales o ramificados, primarios, secundarios o terciarios, tales como hexanol, 2-hexanol, 3-hexanol, isohexanol, heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol, 4-heptanol, octanol, isooctanol, decanol o mezclas de los mismos, en el que la forma I presenta un punto de fusión de 184 ± 3ºC

Procedimiento para preparar la forma I de bisulfato de (S)-(+)-clopidogrel.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a procedimientos mejorados para la preparación de la forma I polimórfica de bisulfato de S-(+)-clopidogrel y a composiciones farmacéuticas que contienen dicha forma de bisulfato de S-(+)-clopidogrel, un fármaco antiplaquetario que se comercializa actualmente para el tratamiento de ateroesclerosis, infarto de miocardio, isquemias y muerte vascular.

Antecedentes de la invención

El bisulfato de clopidogrel corresponde a la fórmula empírica C₁₆H₁₆ClNO₂S.H₂SO₄. Químicamente, se trata de (+)-(S)-alfa-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H)-acetato de metilo sulfato (1:1), con la fórmula estructural siguiente:

El clopidogrel es un inhibidor de la agregación plaquetaria y se comercializa como agente antianginoso y agente antiplaquetario, y hace disminuir los acontecimientos mórbidos en personas con una enfermedad aterosclerótica cardiovascular establecida o enfermedades cerebrovasculares.

La aplicación terapéutica del clopidogrel consiste en agentes inhibidores de la agregación de plaquetas en sangre y agentes antitrombóticos, y en su preparación tal como se da a conocer en la patente US nº 4.529.596.

La patente US nº 4.847.265 describe el procedimiento para la preparación de la sal de hidrogenosulfato de clopidogrel.

En los documentos WO 98/51681, WO 98/51682, WO 98/51689, WO 99/18110, US nº 5.036.156, US nº 5.132.435, US nº 5.139.170, US nº 5.204.469 y US nº 6.080.875 se dan a conocer otras estrategias para preparar clopidogrel.

La patente US nº 4.847.265 da a conocer el hecho de que el enantiómero dextrorotatorio de fórmula (I) del clopidogrel presenta una excelente actividad antiagregante de plaquetas, mientras que el correspondiente enantiómero levorotatorio es menos tolerado y menos activo. La patente US nº 4.847.265 se refiere al enantiómero dextrorrotatorio y sus sales farmacéuticamente aceptables con actividad inhibidora de la agregación plaquetaria.

La solicitud de patente presentada WO 99/65915 (US nº 6.429.210), titulada "Polimorphic clopidogrel hydrogen sulfate form" ("Forma polimórfica de hidrogenosulfato de clopidogrel") da a conocer la existencia de una forma polimórfica II específica del hidrogenosulfato de (S)-(+)-clopidogrel (p. f. = 176 pm 3ºC). En dicha solicitud de patente, también se da a conocer el hecho de que los procedimientos anteriores descritos en la patente US nº 4.847.265 dan lugar a la forma I (p. f. 184 pm 3ºC). Dichas dos formas polimórficas cristalinas I y II difieren en su estabilidad, en sus propiedades físicas, en sus características espectrales y en su método de preparación. Sin embargo, las dos formas polimórficas presentan una biodisponibilidad similar, tal como se pone de manifiesto en su bioequivalencia en voluntarios humanos sanos.

Aunque la patente US nº 4.847.265 describe la formación de la sal de bisulfato de (S)-(+)-clopidogrel con p. f. 184ºC, la misma se ha dado a conocer como forma I únicamente en la solicitud de patente WO 99/65915. Sin embargo, se ponía en duda la existencia de un método reproducible y consistente para la preparación de la forma I con material quiralmente puro (ee > 99%), ya que la pureza quiral del material (bisulfato de clopidogrel) con p. f. 184 pm 3ºC, dado a conocer en la patente US nº 4.847.265, no se conocía con precisión.

De hecho, los presentes solicitantes han observado que la formación de la forma I de bisulfato de (S)-(+)-clopidogrel con una pureza quiral > 99% e.e. es inconsistente y difícil de reproducir utilizando los procedimientos indicados en la patente US nº 4.847.265 y en el documento WO 99/65915, mientras que la formación de la forma II es extremadamente sencilla y consistente con base libre de (S)-(+)-clopidogrel ópticamente pura.

Anteriormente, dichos solicitantes han dado a conocer procedimientos mejorados para la preparación de bisulfato de (S)-(+)-clopidogrel y sus productos intermedios [solicitudes de patente india 84/MUM/2001 (WO 02059128/US nº 6.635.763) y 335/MUM/2001].

También han dado a conocer una forma dihidratada de bisulfato de clopidogrel amorfo, así como metanolatos, etanolatos, y conteniendo diferentes estabilizantes de forma [solicitudes de patente india 1154/MUM/2003 y 413/MUM/2003].

En la solicitud de Teva WO 03/051362 A2, se han dado a conocer bisulfato de clopidogrel amorfo y otras formas solvatadas (1-butanol, 2-butanol, isopropanol, 1-propanol), así como mezclas de formas amorfas con forma I y forma II, y procedimientos para prepararlas. Sin embargo, dicha solicitud no da a conocer bisulfato de clopidogrel hidrato amorfo.

La solicitud de Teva también da a conocer procedimientos para preparar la forma I y la forma II del bisulfato de clopidogrel. La forma I se prepara poniendo en contacto la forma amorfa dada a conocer en dicha solicitud en éteres, preferentemente dietiléter o MTBE. Dichos procedimientos presentan las desventajas siguientes:

En la presente memoria, se dan a conocer procedimientos mejorados para preparar bisulfato de clopidogrel amorfo, bisulfato de clopidogrel hidrato amorfo, solvatos de bisulfato de clopidogrel amorfo, con una elevada pureza óptica (ee > 99%).

También se dan a conocer procedimientos mejorados para preparar la forma I y la forma II de bisulfato de clopidogrel. También se dan a conocer bisulfato de clopidogrel amorfo, la forma I y la forma II de bisulfato de clopidogrel con un perfil de impurezas característico.

Objetivos de la invención

Un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar procedimientos mejorados para la preparación de la forma I de bisulfato de clopidogrel.

Dichos procedimientos son fáciles de trasladar a escala industrial, comercialmente viables, seguros, fáciles de manejar, y proporcionan sencillez operativa.

Descripción de la invención

La presente invención da a conocer procedimientos mejorados para la preparación de la forma I de bisulfato de clopidogrel. La presente invención se define en las reivindicaciones.

La presente invención da a conocer procedimientos mejorados para la preparación de diferentes formas amorfas de bisulfato de clopidogrel, tal como se describe en la presente memoria. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "amorfo" se refiere a material sólido que carece de una estructura cristalina regular. En un difractograma de rayos X en polvo, dicho material no da lugar a buenos picos de intensidad. Cuando se utiliza ácido sulfúrico para la preparación de la sal de bisulfato, tal como se describe en la presente memoria, el mismo se utiliza dentro del intervalo de 0,95-1,25 equivalentes molares. Los términos base de clopidogrel y bisulfato de clopidogrel utilizados en la presente memoria significan base (S)-(+)-clopidogrel y bisulfato de (S)-(+)-clopidogrel, respectivamente.

Las diversas formas amorfas (hidratos, solvatos, forma amorfa que contiene estabilizantes de forma) descritas en la presente memoria se pueden preparar mediante cualquiera de los procedimientos descritos a continuación, o utilizados en combinación.

1. Procedimiento para la preparación de la forma I de bisulfato de (S)-(+)-clopidogrel que comprende el tratamiento de base de clopidogrel en uno o más disolventes apropiados con H₂SO₄ diluido o en uno o más disolventes apropiados y agua con H₂SO₄ concentrado, y a continuación el aislamiento de la forma cristalina I del (de los) disolvente(s), en el que el disolvente se selecciona de entre alcoholes C₆-C₁₂ que pueden ser alcoholes lineales o ramificados, primarios, secundarios o terciarios, tales como hexanol, 2-hexanol, 3-hexanol, isohexanol, heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol, 4-heptanol, octanol, isooctanol, decanol o mezclas de los mismos, en el que la forma I presenta un punto de fusión de 184 pm 3ºC.

2. Procedimiento para la preparación de la forma I de bisulfato de (S)-(+)-clopidogrel que comprende disolver/poner en contacto bisulfato de clopidogrel en cualquier forma y a continuación aislar la forma cristalina I del (de los) disolvente(s), en el que el disolvente se selecciona de entre alcoholes C₆-C₁₂ que pueden ser alcoholes lineales o ramificados, primarios, secundarios o terciarios, tales como hexanol, 2-hexanol, 3-hexanol, isohexanol, heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol, 4-heptanol, octanol, isooctanol, decanol o mezclas de los mismos, en el que la forma I presenta un punto de fusión de 184 pm 3ºC.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que el bisulfato de clopidogrel en cualquier forma se disuelve o se pone en contacto con uno o más disolventes apropiados y agua.

4. Procedimiento para la preparación de la forma I de bisulfato de (S)-(+)-clopidogrel, que comprende:

5. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende además la etapa que consiste en sembrar con cristales de forma I antes de aislar los cristales de forma I del (de los) disolvente(s).

6. Procedimiento según la reivindicación 4, que comprende además la etapa que consiste en sembrar con cristales de forma I antes de separar los cristales de forma I del(de los) disolvente(s).

7. Procedimiento para la preparación de la forma I de bisulfato de (S)-(+)-clopidogrel según las reivindicaciones 4 a 6, en el que la base apropiada se selecciona de entre NaOH, KOH, LiOH, NaHCO₃, Na₂CO₃ y K₂CO₃.