Procedimientos de preparación de ibodutant (MEN15596) e intermedios relacionados.

Procedimiento de preparación del compuesto ibodutant **Fórmula**

que comprende:

10 a) preparar el compuesto intermedio (12) **Fórmula**

a través de las etapas siguientes:

a') protección de la amina primaria de 4-aminometil-piperidina (2)**Fórmula**

Procedimientos de preparación de ibodutant (MEN15596) e intermedios relacionados Campo de la invención La presente invención se refiere a un novedoso procedimiento de síntesis de ibodutant (MEN15596) , un producto que 5 posee actividad antagonista del receptor de taquicinina NK2.

Dicho procedimiento se basa en la síntesis altamente eficiente de los dos precursores (3) y (4) , realizada con procedimientos y reactivos adecuados para la producción a escala industrial.

En particular, el procedimiento implica el uso de 4-aminometilpiperidina que es funcionalizada con un alto grado de selectividad solo en la amina primaria, por acilación, o solo en la amina secundaria, mediante acilación transitoria, y

alquilación subsiguiente bajo condiciones de aminación reductora. Estas estrategias permiten una reducción del número total de etapas, mientras se obtienen compuestos intermedios de calidad superior a los ya informados. Además, los procedimientos expuestos en la presente memoria producen productos intermedios clave con rendimientos mucho más altos y, en consecuencia, dan lugar a un procedimiento de síntesis que es mucho más económico, en general, que los informados previamente.

La invención incluye también un procedimiento alternativo de síntesis (1) mediante hidrodeshalogenación del derivado de 3-cloro bajo condiciones de hidrogenación catalítica catalizada con Pd.

Estado de la técnica

El compuesto [1- (2-fenil-1 (R) -{[1- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -piperidin-4-ilmetil]-carbamoil}-etilcarbamoil) -ciclopentil]-amida de ácido 6-metil-benzo[b]tiofeno-2-carboxílico, conocido como "ibodutant" (MEN 15596) , es un compuesto con una potente actividad antagonista del receptor de taquicinina NK2 y, por lo tanto, puede ser usado para preparar composiciones farmacéuticas para el tratamiento de trastornos que implican taquicininas y, en particular, neurocinina A

Dicho compuesto y algunos de sus intermedios se describen en la patente WO03037916. En particular, el Ejemplo 139, divulga la síntesis del producto según la descripción proporcionada en el Ejemplo 117 de dicha patente (Esquema 1) .

Dicho documento obtiene el producto final mediante procedimientos conocidos por una persona con conocimientos en la materia, en primer lugar, fijando secuencialmente Boc-cicloleucina al intermedio (4) , a continuación, desprotegiendo el Boc mediante procedimientos habituales y, finalmente, acilando el intermediario (15) obtenido de esta manera con el cloruro de acilo del intermedio (1) . En dicha patente, el compuesto intermedio 2- (R) -amino-3-fenil-N-[1- (tetrahidro-piran-4ilmetil) -piperidin-4-ilmetil]-propionamida (4) se obtiene mediante el procedimiento siguiente. El éster metílico de ácido 4tetrahidropirancarboxílico (5) se hidroliza a (6) bajo condiciones básicas, a continuación, se convierte al cloruro de acilo (7)

correspondiente, y se hace reaccionar con 4-carbetoxi-piperidina (8) .

A continuación, el aducto (9) es tratado con amoniaco para obtener la amida primaria correspondiente (10) . Dicho intermedio diamida muestra una marcada afinidad por el agua y, por lo tanto, es difícil de aislar mediante extracción en un disolvente orgánico (véase el documento WO03037916, párrafo 30, p. 45, en el que se informa de 25 extracciones con cloroformo, y J. Med. Chem. 2007, 50, 4793-4807, p. 4806 (síntesis del compuesto 45) , en el que se informa de 18 extracciones con DCM (diclorometano) para obtener un rendimiento del 70%) . Sus dos funciones amida (primaria y terciaria) se reducen simultáneamente mediante un tratamiento con borano (un reactivo no adecuado para uso industrial) en THF (tetrahidrofurano) para obtener la diamina correspondiente. La diamina (11) obtenida de esta manera se hace reaccionar con Boc-D-Phe-OSu y, a continuación, el aducto (12) es desprotegido mediante procedimientos estándar para obtener (4) . Por lo tanto, se requieren no menos de 7 etapas para obtener el intermedio (4) clave con este procedimiento.

La misma patente describe también, en general, y específicamente con referencia a compuestos diferentes de ibodutant, procedimientos que implican el uso de estructuras de oxazolona (WO03037916, pp 14-15) similares al intermedio (3) de la presente invención (Figura) .

Se informa de una síntesis adicional del producto en cuestión en el estudio J. Med. Chem., 2007, 50, 4793-4807 40 (Esquema 1) , que indica, como una diferencia sustancial con respecto de la síntesis descrita en la patente indicada anteriormente, que la parte amina (11) se obtiene haciendo reaccionar cloruro de acilo (7) de ácido 4tetrahidropirancarboxílico directamente con isonipecotamida (13) en presencia de trietilamina en un disolvente mixto de DCM/DMF y, posteriormente, reduciendo la diamida (10) con LiAlH4 en THF. Dicha modificación reduce de 7 a 6 el número de etapas necesarias para obtener (4) , pero todavía implica demasiadas etapas de síntesis, algunas de las cuales se realizan en disolventes, tales como DMF, que implican problemas inaceptables de toxicidad y eliminación en la producción a gran escala , y la presencia de reactivos particularmente peligrosos, tales como LiAlH4. Tal como será consciente la persona con conocimientos en la materia, el tratamiento de reducción con LiAlH4 implica también, como efecto secundario, la formación, que no puede ser excluida, del producto de desalquilación al nivel de reducción parcial de la amida terciaria que contamina el intermedio (11) a través de la presencia de 4-aminometilpiperidina.

Con respecto a los procedimientos de obtención de ácido 6-metil-2-benzo[b]tiofenocarboxílico (1) , el estudio J. Med. Chem., 2007, 50, 4793-4807 indica, como procedimiento general, una de las posibles síntesis, a partir de 2-fluoro-4metilbenzaldehído, para el tratamiento con tioglicolato de metilo bajo condiciones de sustitución nucleófila aromática en presencia de condiciones básicas (Cs2CO3, DMSO) ligeramente diferentes a las indicadas en la literatura (J. R. Beck et al., J. Org. Chem. 1972, 37, 3.224-3.226, A. J. Bridges, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 7499-7502) . El primero de los dos estudios anteriores describe la síntesis de ésteres de ácido 2-benzo[b]tiofenocarboxílico a partir de 2-nitro-benzonitrilos o 2-nitrobenzaldehídos mediante un tratamiento con tioglicolato de metilo, KOH en DMF, y tioglicolato de metilo K2CO3 y DMF, respectivamente, con rendimientos muy variables, dependiendo de los sustratos usados. El segundo estudio informa de la síntesis de ésteres de ácido 2-benzo[b]tiofencarboxílico a partir de 2-fluorobenzaldehídos mediante tratamiento con tioglicolato de metilo, con trietilamina o NaH en DMSO, con temperaturas y rendimientos igualmente variables, dependiendo de los sustratos usados. Aunque el intermedio (1) se obtiene mediante este procedimiento con un buen rendimiento y una buena calidad, el procedimiento no es muy robusto en el caso de pequeños cambios de tiempo y de temperatura o variaciones en el orden en el que se añaden los reactivos, y estos factores previenen su aplicación a gran escala.

De nuevo, con respecto a la síntesis de ácido 6-metil-2-benzo[b]tiofenocarboxílico, se ha informado también acerca de otros procedimientos de síntesis en la literatura, como procedimientos generales para la obtención de ácidos 2benzo[b]tiofenocarboxílicos: a) J. Heterocyclic Chem. 1975, 12, 889-891 y J. Heterocyclic Chem. 1983, 20, 55-59, según los cuales benzaldehídos funcionalizados adecuadamente se hacen reaccionar con rodamina y se hidrolizan bajo condiciones básicas con los ácidos mercapto-cinámicos correspondientes, que son inducidos a ciclarse a los correspondientes benzo[b]tiofenos mediante tratamiento de oxidación en caliente con yodo en un disolvente adecuado; b) el documento WO03106462 y Org. Proc. Res. Dev., 2006, 10, 296-303, según los cuales se pueden obtener ácidos 2benzo[b]tiofenocarboxílicos funcionalizados de manera diversa (mediante carboxilación) a partir de los benzotiofenos correspondientes, que se obtienen a partir de los bencenotioles (funcionalizados en la posición meta y para) mediante alquilación con bromoacetaldehído dietil acetal y una ciclación posterior, por ejemplo, con ácido polifosfórico en tolueno; estas síntesis también son insatisfactorias para uso industrial.

Los compuestos de clorhidrato de 2-carboxi-benzo[b]tiofeno en la posición 3 son conocidos en la literatura, partiendo de los ácidos cinámicos correspondientes, mediante oxidación con cloruro de tionilo en presencia de cantidades catalíticas de una base tal como piridina (J. Org. Chem... 1975, 40, 3.037-3.045) o DIMAP (WO95/15323) . No se han encontrado estudios relacionados con la posibilidad de hidrodeshalogenación de estos ácidos carboxílicos (como tal o en forma de sales) para... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de preparación del compuesto ibodutant

que comprende: a) preparar el compuesto intermedio (12)

a través de las etapas siguientes: a') protección de la amina primaria de 4-aminometil-piperidina (2)

con trifluoroacetato de etilo, seguido por aminación reductora de 4-aminometil-piperidina protegida con 4formil-tetrahidropiran y un borano y mediante desprotección en medio básico para obtener la diamina intermedia (11)

b') reacción de la diamina (11) con Boc-D-Phe para obtener el intermedio (12)

o, alternativamente, a través de las etapas siguientes:

a") reacción entre 4-aminometil-piperidina (2) y Boc-D-Phe- (OSu) para obtener el intermedio (17)

b") aminación reductora de (17) con 4-formil-tetrahidropiran y un borano para obtener el intermedio (12) , b) desprotección del intermedio (12) para obtener (4)

c) reacción entre (4) y el compuesto (3)

obteniendo, de esta manera, el producto final.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reacción entre los compuestos (3) y (4) en la etapa c) se realiza en AcOEt como disolvente, durante un tiempo de 10 a 30 horas.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el borano Na (AcO) 3BH se usa en las aminaciones reductoras de las etapas a') y b") .

4. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende además la cristalización de ibodutant en etanol.

5. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende además las siguientes etapas para la preparación del compuesto (3) :

a) activación de ácido 6-metil-2-benzo[b]tiofenocarboxílico de fórmula (1)

al cloruro de acilo correspondiente;

b) reacción entre (1) y ácido 1-amino-alfa, alfa-ciclopentano carboxílico para obtener el intermedio (16)

c) ciclación de (16) a la oxazolona correspondiente de fórmula (3) .

6. Procedimiento según la reivindicación 5, que comprende además la preparación de ácido 6-metil-2-benzo [b]tiofenocarboxílico (1) por medio de hidrodeshalogenación catalítica sobre Pd/C de ácido 3-cloro-6-metil-2-benzo[b]tiofenocarboxílico (18)

7. Procedimiento según las reivindicaciones 1 y 5, en el que se obtiene la oxazolona de fórmula (3) a partir de (16) y se hace reaccionar inmediatamente, sin aislamiento ni purificación, con el intermedio (4) para obtener el producto final ibodutant.