Procedimientos para la preparación de compuestos de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona.

Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I):



o una de sus sales, solvatos, polimorfos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, que comprende la etapade hacer reaccionar ácido 3-aminoftálico o una de sus sales con un compuesto de 3-5 aminoglutarimida de la fórmula(X) o una de sus sales:

en un disolvente y en presencia de trietilamina y ácido acético, en donde R1 es H, F, bencilo, alquilo(C1-C8),alquenilo(C2-C8), o alquinilo(C2-C8).

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/026210.

Solicitante: CELGENE CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 86 MORRIS AVENUE SUMMIT, NJ 07901 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: MULLER, GEORGE, W., GE,CHUANSHENG, SAINDANE,Manohar T, CHEN,ROGER.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D401/04 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.

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Fragmento de la descripción:

Procedimientos para la preparación de compuestos de 4-amino-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) isoindolina-1, 3-diona.

La presente invención proporciona procedimientos para la preparación de compuestos útiles para reducir los niveles o la actividad del factor a de necrosis tumoral en los mamíferos. Más específicamente, la invención proporciona procedimientos para la preparación de compuestos de 4-amino-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) isoindolina-1, 3-diona sin sustituir o sustituida.

La producción excesiva o no regulada del factor a de necrosis tumoral o TNF-a, ha sido implicada en muchas enfermedades. Estas incluyen la endotoxemia y/o el síndrome de shock tóxico (Tracey et al., Nature 330, 662-664 (1987) y Hinshaw et al., Circ. Shock 30, 279-292 (1990) ) , caquexia (Dezube et al., Lancet 335 (8690) , 662 (1990) ) , y

el síndrome de distrés respiratorio del adulto (Millar et al., Lancet 2 (8665) , 712-714 (1989) ) . En la bibliografía tal como la Publicación internacional No. WO 98/03502 y Muller et al., Bioorg. Med Chem. Lett. 9, 1625-1630 (1999) , se ha demostrado que ciertas 2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) -1-oxoisoindolinas sustituidas reducen los niveles de TNF-a.

Una isoindol-1, 3-diona sustituida que ha demostrado ciertos valores terapéuticos es la 2- (2, 6-dioxopiperidin-3il) isoindol-1, 3-diona (THALOMID™) . Se ha demostrado que este compuesto es o se cree que es útil en el

tratamiento o prevención de una amplia variedad de enfermedades y afecciones que incluyen pero no se limitan a las enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes, cánceres, enfermedades cardíacas, enfermedades genéticas, enfermedades alérgicas, osteoporosis y lupus.

Los métodos existentes para sintetizar los compuestos de 4-amino-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) isoindol-1, 3-diona sin sustituir y sustituida están descritos en las patentes de Estados Unidos Números 6.395.754 y 5.635.517. Aunque estos métodos son capaces y útiles para preparar los compuestos de 4-amino-2- (2, 6-dioxopiperidin-3-il) isoindolina1, 3-diona sin sustituir y sustituida, todavía se necesitan métodos mejores o alternativos para su preparación, particularmente a escala de fabricación El documento WO 02/059106 describe ciertos compuestos de isoindol-imida, composiciones y usos de los mismos.

La cita de cualquier referencia anterior no se debe interpretar como una admisión de que tal referencia es técnica 25 anterior a la presente invención.

La presente invención proporciona procedimientos eficientes para la preparación de compuestos de 4-amino-2- (2, 6dioxopiperidin-3-il) isoindolina-1, 3-diona sin sustituir y sustituida, particularmente la 4-amino-2- (2, 6-dioxopiperidin-3il) isoindolina-1, 3-diona sin sustituir.

La invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de 4-amino-2- (2, 6-dioxo-330 piperidinil) isoindol-1, 3-diona sin sustituir y sustituida de la fórmula (I) :

o una de sus sales, solvatos incluyendo un hidrato, polimorfos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, en donde el procedimiento comprende la etapa de hacer reaccionar ácido 3-aminoftálico o una de sus sales con un compuesto de 3-aminoglutarimida de la fórmula (X) o una de sus sales:

en un disolvente, en donde R1 es H, F, bencilo, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , o alquinilo (C2-C8) . En algunas realizaciones, R1 de la fórmula (I) o (X) es H.

La etapa de reacción tiene lugar en presencia de una base y de un ácido donde la base es trietilamina y el ácido es ácido acético. En ciertas realizaciones, la relación molar de trietilamina a ácido acético es de aproximadamente 1:10 40 a aproximadamente 1:1.

En otra realización, el disolvente es acetonitrilo. En una realización más, la temperatura de reacción es aproximadamente 85-87 °C. En otra realización, el tiempo de reacción es desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 7 horas.

Terminología Como se usa aquí y a menos que se indique otra cosa, el término “halo”, “halógeno” o similares significa -F, -Cl, -Br o -I.

Como se usa aquí y a menos que se indique otra cosa, el término “alquilo” o “grupo alquilo” significa una cadena hidrocarbonada saturada, monovalente, no ramificada o ramificada. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero sin limitarse a ellos, grupos alquilo (C1-C8) , tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, 2-metil-1-propilo, 2-metil-2propilo, 2-metil-1-butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-3-butilo, 2, 2-dimetil-1-propilo, 2-metil-1-pentilo, 3-metil-1-pentilo, 4metil-1-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2, 2-dimetil-1-butilo, 3, 3-dimetil-1-butilo, 2-etil-1butilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, y hexilo, heptilo, y octilo. Un grupo alquilo puede estar insustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes adecuados.

Como se usa aquí y a menos que se indique otra cosa, el término “alquenilo” o “grupo alquenilo” significa una cadena hidrocarbonada monovalente, no ramificada o ramificada que tiene uno o más dobles enlaces en la misma. El doble enlace de un grupo alquenilo puede no estar conjugado o estar conjugado con otro grupo insaturado. Los grupos alquenilo adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, grupos alquenilo (C2-C8) , tales como vinilo, alilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, butadienilo, pentadienilo, hexadienilo, 2-etilhexenilo, 2-propil-2-butenilo, 4- (2-metil-3buteno) -pentenilo. Un grupo alquenilo puede estar insustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes adecuados.

Como se usa aquí y a menos que se indique otra cosa, el término “alquinilo” o “grupo alquinilo” significa una cadena hidrocarbonada monovalente, no ramificada o ramificada que tiene uno o más triples enlaces en la misma. El triple enlace de un grupo alquinilo puede no estar conjugado o estar conjugado con otro grupo insaturado. Los grupos alquinilo adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, grupos alquinilo (C2-C8) , tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, metilpropinilo, 4-metil-1-butinilo, 4-propil-2-pentinilo, y 4-butil-2-hexinilo. Un grupo alquinilo puede estar insustituido o sustituido con uno o dos sustituyentes adecuados.

Como se usa aquí y a menos que se indique otra cosa, el término “sustituido” utilizado para describir un compuesto o resto químico significa que al menos un átomo de hidrógeno de dicho compuesto o resto químico está reemplazado con un segundo resto químico. El segundo resto químico puede ser cualquier sustituyente adecuado que no anule la utilidad sintética o farmacéutica de los compuestos de la invención o de los intermedios útiles para preparar éstos. Los ejemplos de sustituyentes adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos: alquilo (C1-C8) ; alquenilo (C2-C8) ; alquinilo (C2-C8) ; arilo; heteroarilo (C2-C5) ; heterocicloalquilo (C1-C6) ; cicloalquilo (C3-C7) ; O-alquilo (C1-C8) ; O-alquenilo (C2-C8) ; O-alquinilo (C2-C8) ; O-arilo; CN; OH; oxo; halo, C (O) OH; COhalo; O (CO) halo; CF3, N3; NO2, NH2; NH (alquilo (C1-C8) ) ; N (alquil (C1-C8) ) 2; NH (arilo) ; N (aril) 2; (CO) NH2; (CO) NH (alquilo (C1-C8) ) ; (CO) N (alquilo (C1C8) ) 2; (CO) NH (arilo) ; (CO) N (aril) 2; O (CO) NH2; NHOH; NOH (alquilo (C1-C8) ) ; NOH (arilo) ; O (CO) NH (alquilo (C1-C8) ) ; O (CO) N (alquilo (C1-C8) ) 2; O (CO) NH (arilo) ; O (CO) N (aril) 2; CHO; CO (alquilo (C1-C8) ) ; CO (arilo) ; C (O) O (alquilo (C1-C8) ) ; C (O) O (arilo) ; O (CO) (alquilo (C1-C8) ) -; O (CO) (arilo) ; O (CO) O (alquilo (C1-C8) ) ; O (CO) O (arilo) ; S-alquilo (C1-C8) ; Salquenilo (C1-C8) ; S-alquinilo (C1-C8) ; y S-arilo. Un experto en la técnica puede elegir fácilmente un sustituyente adecuado basado en la estabilidad y actividad farmacológica y sintética del compuesto de la invención.

Como se usa aquí y a menos que se indique otra cosa, una composición que está “sustancialmente libre” de un compuesto significa que la composición contiene menos de aproximadamente 20 % en peso, más preferiblemente menos de aproximadamente 10 % en peso, aún más preferiblemente menos de aproximadamente 5 % en peso, y lo más preferiblemente menos de aproximadamente 3 % en peso del compuesto.

Como se usa aquí y a menos que se indique otra cosa, el término “estereoquímicamente puro” significa una composición que comprende un estereoisómero de un compuesto y está sustancialmente libre de otros estereoisómeros de dicho compuesto. Por ejemplo, una composición estereoisoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral estará sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Una composición estereoisoméricamente pura de un compuesto que tiene... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) :

o una de sus sales, solvatos, polimorfos o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, que comprende la etapa de hacer reaccionar ácido 3-aminoftálico o una de sus sales con un compuesto de 3-aminoglutarimida de la fórmula

(X) o una de sus sales:

en un disolvente y en presencia de trietilamina y ácido acético, en donde R1 es H, F, bencilo, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , o alquinilo (C2-C8) .

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en donde R1 es H.

3. El procedimiento de la reivindicación 1, en donde la relación molar de trietilamina a ácido acético es desde aproximadamente 1:10 hasta aproximadamente 1:1.

4. El procedimiento de la reivindicación 1, en donde el disolvente es acetonitrilo.

5. El procedimiento de la reivindicación 4, en donde la temperatura de reacción es desde aproximadamente 80ºC 15 hasta aproximadamente 87ºC.


 

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