Procedimientos para la preparación de azoxistrobina usando DABCO como catalizador, y nuevos intermedios usados en los procedimientos.

Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

que comprende

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):

**Fórmula**

con 2-cianofenol, o una sal del mismo, en presencia de más de 0,1 y menos de 2% en moles de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, o

(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III): **Fórmula**

con un compuesto de fórmula (IV):**Fórmula**

en presencia de más de 0,1 y menos de 2% en moles de 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano;

en las que W es el grupo (E)-2-(3-metoxi)acrilato de metilo C(CO2CH3)≥CHOCH3 o el grupo 2-(3,3-dimetoxi)propanoato de metilo C(CO2CH3)CH(OCH3)2, o una mezcla de los dos grupos, y en el que el 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano es el último componente añadido.

Procedimientos para la preparación de azoxistrobina usando DABCO como catalizador, y nuevos intermedios usados en los procedimientos La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar el fungicida de estrobilurinas (E) -2-{2-[6- (25 cianofenoxi) pirimidin-4-iloxi]fenil}-3-metoxiacrilato de metilo (azoxistrobina) , y a un nuevo precurso del mismo.

Los métodos para preparar azoxistrobina se describen en el documento WO 92/08703. En un método, la azoxistrobina se prepara haciendo reaccionar 2-cianofenol con (E) -2-[2- (6-cloropirimidin-4-iloxi) fenil]-3-metoxiacrilato de metilo.

Un método de rendimiento elevado para producir derivados 4, 6-bis (ariloxi) pirimidínicos asimétricos se describe en el

documento WO 01/72719, en el que se hace reaccionar 6-cloro-4-ariloxipirimidina con un fenol, opcionalmente en presencia de un disolvente y/o una base, con la adición de 2 a 40% en peso de 1, 4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) .

La presente invención se basa en el descubrimiento de que, cuando se prepara azoxistrobina o un nuevo precursor acetálico de azoxistrobina usando DABCO como catalizador, se pueden usar cantidades de este catalizador

relativamente caro significativamente menores que las que se contemplan en el documento WO 01/72719 sin comprometer el rendimiento. Aparte de reducir el coste de la fabricación, esto ha añadido el beneficio medioambiental de reducir la cantidad de catalizador descargada en el efluente acuoso del proceso.

De este modo, según la presente invención, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) :

en la que W es el grupo (E) -2- (3-metoxi) acrilato de metilo C (CO2CH3) =CHOCH3 o el grupo 2- (3, 3dimetoxi) propanoato de metilo C (CO2CH3) CH (OCH3) 2, o una mezcla de los dos grupos, que comprende (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) :

en la que W tiene el significado dado anteriormente, con 2-cianofenol, o una sal del mismo (adecuadamente 2-cianofenóxido de potasio) , en presencia de más de 0, 1 y menos de 2% en moles de 1, 4diazabiciclo[2.2.2]octano, o (b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) :

con un compuesto de fórmula (IV) :

en la que W tiene el significado dado anteriormente, en presencia de más de 0, 1 y menos de 2% en moles de 1, 4-diazabiciclo[2.2.2]octano, en el que el 1, 4-diazabiciclo[2.2.2]octano es el último componente añadido.

En una realización particular, el procedimiento de la invención comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) :

en la que W tiene el significado dado anteriormente, con 2-cianofenol, o una sal del mismo (adecuadamente 2cianofenóxido de potasio) , en presencia de entre 0, 1 y 2% en moles de 1, 4-diazabiciclo[2.2.2]octano.

El compuesto de fórmula (I) en la que W es el grupo 2- (3, 3-dimetoxi) propanoato de metilo C (CO2CH3) CH (OCH3) 2 [esto es, el compuesto 2-{2-[6- (2-cianofenoxi) pirimidin-4-iloxi]fenil}-3, 3-dimetoxipropanoato de metilo (en lo sucesivo denominado como “acetal de azoxistrobina”) ], es un compuesto nuevo.

Cuando el procedimiento de la invención se lleva a cabo usando un compuesto de fórmula (II) en la que W es el grupo 2- (3, 3-dimetoxi) propanoato de metilo, o usando un compuesto de fórmula (IV) en la que W es el grupo 2- (3, 3dimetoxi) propanoato de metilo, el producto obtenido puede incluir una proporción del compuesto de fórmula (I) en la que W es grupo (E) -2- (3-metoxi) acrilato de metilo. Esto puede ocurrir debido a que es posible que se elimine metanol del grupo 2- (3, 3-dimetoxi) propanoato de metilo en las condiciones del procedimiento. Por la misma razón, si el procedimiento se lleva a cabo usando un compuesto de fórmula (II) o un compuesto de fórmula (IV) , en la que W es una mezcla del grupo 2- (3, 3-dimetoxi) propanoato de metilo y del grupo (E) -2- (3-metoxi) acrilato de metilo (y la invención incluye tal procedimiento) , el producto obtenido será un compuesto de fórmula (I) en la que W es una mezcla del grupo 2- (3, 3-dimetoxi) propanoato de metilo y del grupo (E) -2- (3-metoxi) acrilato de metilo; sin embargo, el producto puede tener una mayor proporción del compuesto de fórmula (I) en la que W es el grupo (E) -2- (3metoxi) acrilato de metilo que la esperada de la proporción de grupo (E) -2- (3-metoxi) acrilato en el material de partida mezclado, debido a esta eliminación potencial de metanol. Esto no tiene consecuencia real, debido a que normalmente será necesario convertir el producto de fórmula (I) en la que W es el grupo 2- (3, 3-dimetoxi) propanoato de metilo al compuesto de fórmula (I) en la que W es el grupo (E) -2- (3-metoxi) acrilato de metilo mediante eliminación de metanol, como se explicará más tarde.

Convenientemente, el procedimiento de la invención se lleva a cabo en un disolvente o diluyente inerte adecuado. Estos incluyen, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos, alicíclicos y aromáticos, tales como éter de petróleo, hexano, heptano, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno y decalina; hidrocarburos halogenados, tales como clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano y tricloroetano; disolventes heteroaromáticos tales como piridina o una piridina sustituida, por ejemplo 2, 6-dimetilpiridina; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, metil-terc-butil éter, metil-terc-amil éter, dioxano, tetrahidrofurano, 1, 2dimetoxietano, 1, 2-dietoxietano y anisol; cetonas, tales como acetona, butanona, metil isobutil cetona y ciclohexanona; nitrilos, tales como acetonitrilo, propionitrilo, n- e i-butironitrilo y benzonitrilo; amidas, tales como N, Ndimetilformamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilformamida, N-metilpirrolidona y triamida hexametilfosfórica; aminas terciarias, en particular aminas de la fórmula R1R2R3N en la que R1, R2 y R3 son cada uno independientemente alquilo de C1-10 (especialmente de C1-8) , cicloalquilo de C3-6, arilo (especialmente fenilo) o aril-alquilo (C1-4) (especialmente bencilo) ; o dos o tres de R1, R2 y R3 se unen junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar uno, dos o tres anillos alicíclicos de 5, 6 ó 7 miembros opcionalmente fusionados y que contienen opcionalmente un segundo átomo de nitrógeno anular, siendo ejemplos de aminas terciarias adecuadas N, Ndiisopropiletilamina (base de Hünig) , N, N-dimetilanilina, trietilamina, t-butildimetilamina, N, N-diisopropilmetilamina, N, N-diisopropilisobutilamina, N, N-diisopropil-2-etilbutilamina, tri-n-butilamina, N, N-diciclohexilmetilamina, N, Ndiciclohexiletilamina, N-terc-butilciclohexilamina, N, N-dimetilciclohexilamina, 1, 5-diazabiciclo[4.3.0]-non-5-eno, 1, 8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno o 2-dimetilaminopiridina; ésteres, tales como acetato de metilo, acetato de etilo y acetato de isopropilo; sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido; sulfonas, tales como sulfolano; y mezclas de tales disolventes y diluyentes y mezclas de uno o más de ellos con agua. Los diluyentes particularmente adecuados son cetonas [tales como metil isobutil cetona y ciclohexanona], ésteres [tales como acetato de isopropilo], aminas terciarias [tales como [N, N-diisopropiletilamina (base de Hünig) ] y amidas [tales como N, N-dimetilformamida]. En un aspecto particular de la presente invención, se usa metil isobutil cetona como diluyente. En un aspecto adicional de

la presente invención, se usa ciclohexanona como diluyente. En un aspecto adicional de la presente invención, se usa acetato de isopropilo como diluyente. En un aspecto adicional de la presente invención, se usa N, Ndimetilformamida como diluyente. En un aspecto adicional de la presente invención, se usa N, N-diisopropiletilamina (base de Hünig) como diluyente. Lo más adecuado, el diluyente usado en la presente invención es N, Ndimetilformamida.

En una realización adicional de la presente invención, el procedimiento se lleva a cabo en un sistema de disolventes de dos fases acuoso. De forma adecuada, en esta realización, cuando el compuesto de fórmula (II) se hace reaccionar con 2-cianofenol, el 2-cianofenol está presente como una sal. Lo más adecuado, la sal es 2cianofenóxido de potasio. Ventajosamente, el agua se elimina a lo largo de la reacción. Los codisolventes adecuados para uso en tal procedimiento acuoso son disolventes que son al menos parcialmente inmiscibles en agua, tales como ciclohexanona, metil isobutil cetona y acetato de isopropilo. Lo más adecuado, cuando se usa un sistema acuoso, la sal de 2-cianofenol es 2-cianofenóxido de potasio y el diluyente es ciclohexanona, metil isobutil cetona o acetato de isopropilo. Se observa que, cuando se añade el 2-cianofenol al procedimiento como una disolución acuosa de 2-cianofenóxido de potasio, es posible reducir la cantidad de aceptor... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) :

que comprende (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) :

con 2-cianofenol, o una sal del mismo, en presencia de más de 0, 1 y menos de 2% en moles de 1, 4diazabiciclo[2.2.2]octano, o (b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) :

con un compuesto de fórmula (IV) :

en presencia de más de 0, 1 y menos de 2% en moles de 1, 4-diazabiciclo[2.2.2]octano;

en las que W es el grupo (E) -2- (3-metoxi) acrilato de metilo C (CO2CH3) =CHOCH3 o el grupo 2- (3, 315 dimetoxi) propanoato de metilo C (CO2CH3) CH (OCH3) 2, o una mezcla de los dos grupos, y en el que el 1, 4diazabiciclo[2.2.2]octano es el último componente añadido.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, que se lleva a cabo en presencia de entre 0, 2 y 1, 4% en moles de 1, 4diazabiciclo[2.2.2]octano.

3. El procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, que se lleva a cabo en un disolvente o diluyente inerte.

4. El procedimiento según la reivindicación 3, en el que el disolvente o diluyente inerte es metil isobutil cetona, ciclohexanona, N, N-diisopropiletilamina, acetato de isopropilo, o N, N-dimetilformamida.

5. El procedimiento según la reivindicación 4, en el que el disolvente o diluyente inerte es N, N-dimetilformamida.

6. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se lleva a cabo en presencia de y 1, 0% en moles de 1, 4-diazabiciclo[2.2.2]octano.

7. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se lleva a cabo en un sistema

acuoso.

8. El procedimiento según la reivindicación 7, en el que, como sal de 2-cianofenol, se usa 2-cianofenóxido de potasio.

9. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se lleva a cabo en presencia de un aceptor de ácido.

10. El procedimiento según la reivindicación 9, en el que el aceptor de ácido es carbonato de potasio o carbonato de sodio.

11. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se lleva a cabo a una temperatura de 0 a 100ºC.