PROCEDIMIENTOS PARA REDUCIR LA ANGIOGÉNESIS.

Mecamilamina o una sal correspondiente farmacéuticamente aceptable, para su uso en un procedimiento de reducción de la angiogénesis patológica en un

CAMPO DE LA INVENCIÓN [0001] La invención se refiere, en general, al campo de la regulación de la angiogénesis y de la vasculogénesis, especialmente a la reducción de la angiogénesis patológica.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN [0002] La angiogénesis y la vasculogénesis son procesos implicados en el crecimiento de los vasos sanguíneos. La angiogénesis es el proceso por el cual se forman nuevos vasos sanguíneos a partir de capilares existentes, mientras que la vasculogénesis supone el crecimiento de vasos derivados de células progenitoras endoteliales. La angiogénesis es un proceso complejo combinatorial que está regulado por un balance entre moléculas pro y antiangiogénicas. Los estímulos angiogénicos

(p. ej., hipoxia o citocinas inflamatorias) dan lugar a la expresión inducida y a la liberación de factores de crecimiento angiogénicos, como el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) o el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF). Estos factores de crecimiento estimulan a las células endoteliales (CE) en la vasculatura existente para proliferar y migrar a través de los tejidos y formar nuevos canales recubiertos de endotelio. [0003] La angiogénesis y la vasculogénesis, y los factores que regulan estos procesos, son importantes en el desarrollo embrionario, en la inflamación y en la curación de heridas y también contribuye a afecciones patológicas como crecimiento tumoral, retinopatía diabética, artritis reumatoide y enfermedades inflamatorias crónicas (véase, p. ej., USPN 5.318.957; Yancopoulos y col. (1998) Cell 93:661-4; Folkman y col. (1996) Cell 87; 1153-5 y Hanahan y col. (1996) Cell 86:353-64). [0004] Tanto la angiogénesis como la vasculogénesis afectan a la proliferación de células endoteliales. Las células endoteliales recubren las paredes de los vasos sanguíneos; los capilares están compuestos prácticamente por completo de células endoteliales. El proceso angiogénico supone no sólo el aumento de la proliferación de las células endoteliales, sino también comprende una cascada de acontecimientos adicionales, como secreción de proteasas por las células endoteliales, degradación de la membrana basal, migración a través de la matriz circundante, proliferación, alineamiento, diferenciación en estructuras tubulares y síntesis de nueva membrana basal. La vasculogénesis implica el reclutamiento y la diferenciación de las células mesenquimales en angioblastos que, a continuación, se diferencian en células endoteliales que después forman vasos de novo (véase, p. ej., Folkman y col. (1996) Cell 87:1153-5). [0005] La angiogénesis inapropiada, o patológica, está implicada en el crecimiento de la placa aterosclerótica, retinopatía diabética, maculopatía degenerativa, fibroplasia retrolental, fibrosis pulmonar idiopática, síndrome de dificultad respiratoria aguda y asma. Además, la progresión de un tumor se asocia con neovascularización, la cual proporciona un mecanismo por el cual se administran nutrientes al tejido tumoral en crecimiento progresivo. [0006] Existe la necesidad en la técnica de procedimientos para reducir la angiogénesis patológica. La presente invención aborda esta necesidad.

Bibliografía [0007] Schuller y col. (1989) Carcinogenesis 10: 1753-1755; Maneckjee y col. (1994) Cell Growth Differ. 5:1033-1040; Hong y col. (1995) J. Pharm. Sci. 84:65-70; Schuller y col. (1989) Biochem. Pharmacol. 38:3439-3442; patente de EE.UU. Nº. 5.318.957; Yancopoulos y col. (1998) Cell 93:661-4; Folkman y col. (1996) Cell 87; 1153-5 y Hanahan y col. (1996) Cell 86:353-64). Carmeliet y col. (2000) Nature 407:249-257; Folkman (1995) Nat Med 1:27-31; Heeschen y col. (2001) Nat Med 7:833-837; Grando y col. (1995) J Invest Dermatol 105:774-781; Macklin y col. (1998) Pharmacol Exp Ther 287:435-439; Wessler y col. (1999) Clin Exp Pharmacol Physiol 26:198-205; Kawashima y col. (1989) Neurosci Lett 104: 336-339; Kawashima y col. (1990) Neurosci Lett 119:156-158; Kureishi y col. (2000) Nat Med 6:1004-1010; Jang y col. (2000) Circulation 102:1414-1419; Couffinhal y col. (1998) Am J Pathol 152:1667-1679; Lagasse y Weissman (1996) J Immunol Methods 197:139-150 y Villablanca (1998 J Appl Physiol 84:2089-2098. [0008] Entre los documentos adicionales que se refieren a la nicotina y/o a sus receptores se incluyen Heeschen y col. Journal of Clinical Investigation, vol. 110, nº. 4, agosto 2002 (2002-08), páginas 527-536; documento WO 01/08684Al; Hawkins y col, Trends In Pharmacological Sciences, vol. 23, nº. 2, 1 de febrero de 2002, páginas 78-82; Chavez-Noriega y col. Neuropharmacology, vol. 39, 2000, páginas 2543-2560; documentos US-A-4.749.686, US-A-6.121.289 y WO 00/35279 A1; Maneckjee y col. Analgesia, (1995), 1 (4-6) 548-52; Jacobi y col. The American Journal Of Pathology julio 2002, vol. 161, nº. 1, páginas 97-104 y Takamura y col, J. Kanazawa Med. Univ. 14; 241-245, 1989.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN [0009] La presente invención proporciona mecamilamina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para su uso en un procedimiento de reducción de la angiogénesis patológica en un mamífero que tiene una enfermedad ocular, en la que la reducción de la angiogénesis patológica permite tratar dicha enfermedad. En las reivindicaciones adjuntas se establecen características adicionales de la invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS [0010]

En la Figura 1 se representan los resultados obtenidos con un sistema de angiogénesis de disco que muestran como la mecamilamina inhibe la angiogénesis in vivo. En la Figura 2 se presentan los resultados que demuestran que la respuesta angiogénica en ratones deficientes en α-7 del nAChR se reducía significativamente. En la Figura 3 se representan los resultados obtenidos con un modelo murino de isquemia de las patas traseras, que muestra que, en comparación con el control, la mecamilamina disminuía la densidad capilar de manera dependiente de dosis. En la Figura 4 se representa el análisis por transferencia Western que muestra la regulación por incremento de la subunidad α-7 durante las 6 horas posteriores al inicio de la isquemia y un efecto máximo a los 7 días. En la Figura 5 se representan los resultados obtenidos con el modelo de carcinoma pulmonar de Lewis: la mecamilamina inhibe el avance del crecimiento del tumor, mostrando que los animales tratados con mecamilamina mostraban un crecimiento tumoral significativamente menor.

En la presente descripción también se presentan procedimientos para tratar un trastorno asociado con la angiogénesis patológica. En algunas partes de la descripción se presenta un procedimiento de inhibición del crecimiento fibrovascular anómalo en un mamífero. En algunas partes de la descripción, el crecimiento fibrovascular anómalo se asocia con artritis inflamatoria. En algunas partes de la descripción se presenta un procedimiento de inhibición de la retinopatía proliferativa en un mamífero. En algunas de estas partes de la descripción, la retinopatía proliferativa tiene lugar como resultado de la diabetes en el mamífero. Generalmente, los procedimientos implican la administración a un mamífero de un antagonista de nAChR en una cantidad eficaz para reducir la angiogénesis patológica. En algunas partes de la descripción se presenta un procedimiento que además comprende la administración de un según inhibidor de la angiogénesis.

En la presente descripción también se presenta un procedimiento para tratar el trastorno asociado con la angiogénesis patológica. En algunas partes de la descripción se ilustra un procedimiento de inhibición del crecimiento fibrovascular anómalo en un mamífero. En algunas partes de la descripción, el crecimiento fibrovascular anómalo se asocia con artritis inflamatoria. La presente descripción además presente un procedimiento para inhibir el crecimiento tumoral en un mamífero. En algunas partes de la descripción se presenta un procedimiento de inhibición de la neovascularización patológica asociada con un tumor. [0013] La presente descripción establece que otros antagonistas de nAChR conocidos son, pero sin limitaciones, hexametonio, dihidro-beta-eritroidina, dtubocurarina, pempidina, clorisondamina, erisodina, camsilato de trimetafán, pentolinio, bungarotoxina, succinilcolina, tetraetilamonio, trimetafán, clorisondamina y trimetidinio. La presente descripción aprecia que los términos “antagonista del receptor nicotínico de acetilcolina”, “antagonista nicotínico” y “antagonista del receptor nicotinérgico” se usan indistintamente en este documento para referirse a compuestos que se unen específicamente de forma sustancial a un receptor nicotínico de acetil colina (nAChR) y proporciona...

1. Mecamilamina o una sal correspondiente farmacéuticamente aceptable, para su uso en un procedimiento de reducción de la angiogénesis patológica en un mamífero que tiene una enfermedad ocular, en la que la reducción de la angiogénesis patológica permite tratar dicha enfermedad.

2. Mecamilamina o la sal correspondiente para su uso según la reivindicación 1, en la que el procedimiento además comprende administrar un segundo inhibidor de la angiogénesis.

3. Mecamilamina o la sal correspondiente para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que dicha mecamilamina, o la sal correspondiente, se administra por una vía seleccionada entre intravenosa, sistémica, intraarterial, intraocular y oral.

4. Mecamilamina o la sal correspondiente para su uso según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que la enfermedad ocular se selecciona entre retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, rechazo de trasplante de córnea, fibroplasia retrolental, glaucoma neurovascular, rubeosis y neovascularización retinal debido a degeneración macular.

5. Mecamilamina o la sal correspondiente para su uso según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que la enfermedad ocular se selecciona entre retinopatía proliferativa, maculopatía relacionada con la edad, fibroplasia retrolental y retinopatía diabética.

6. Mecamilamina o la sal correspondiente para su uso según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que la enfermedad ocular es neovascularización retinal debido a generación macular.

7. Mecamilamina y una sal correspondiente farmacéuticamente aceptable para su uso en un procedimiento de inhibición de una retinopatía proliferativa en un mamífero.

8. Mecamilamina o la sal correspondiente para su uso según la reivindicación 7, en la que la retinopatía proliferativa aparece como resultado de diabetes en el mamífero.

5 9. Mecamilamina y la sal correspondiente para su uso según la reivindicación 7, en la que la retinopatía proliferativa es una maculopatía relacionada con la edad.

10. Mecamilamina o la sal correspondiente para su uso según cualquier de las reivindicaciones 1 a 8, en la que dicho mamífero es un ser humano.