PROCEDIMIENTOS DE IDENTIFICACIÓN Y TRATAMIENTO DE INDIVIDUOS QUE MUESTRAN CARIOTIPOS.

Procedimientos de identificación y tratamiento de individuos que muestran cariotipos complejos Campo de la invención La invención descrita en este documento se refiere a procedimientos y composiciones de diagnóstico útiles en el tratamiento de trastornos, por ejemplo cánceres, que implican células que albergan cariotipos complejos. Antecedentes de la invención Las fases avanzadas de leucemia mieloide crónica (CML) - la fase acelerada (AP) y la crisis blástica (BC) - son las que peor responden a las opciones de tratamiento disponibles. Los pacientes de BC entran dentro de dos categorías: aquellos con crisis blástica mieloide (MBC) y aquellos con crisis blástica linfoide (LBC) (1). La tirosina quinasa activada de forma constitutiva BCR-ABL sigue siendo fundamental para la patofisiología subyacentes de la enfermedad en CML avanzada, y en leucemia linfoide aguda positiva para el cromosoma Filadelfia (Ph+ ALL). El imatinib tiene una actividad clínica sustancial en pacientes de CML de fase avanzada y aquellos con Ph+ ALL; sin embargo, las respuestas son a menudo de vida corta (2-5). A los 4 años de seguimiento, el 75% de los pacientes de AP CML y el 95% de los pacientes de BC desarrollaron resistencia a imatinib (6). Similar a la CML de fase crónica, las mutaciones en BCR-ABL son la razón más común para esta resistencia al tratamiento. Otros mecanismos, tales como la amplificación génica de BCR-ABL y la activación de quinasas SRC también habían estado implicados (7- 10). El dasatinib es un nuevo inhibidor de quinasa activo por vía oral, que se dirige a varias rutas oncogénicas, incluyendo quinasas de la familia BCR-ABL y SRC (11). El dasatinib es varios cientos de veces más potente que imatinib en células que expresan BCR-ABL de tipo silvestre y es activo contra todas excepto una de las mutaciones de BCR-ABL resistentes a imatinib conocidas (11-13). Estudios clínicos de fase I que comprenden tratamiento de pacientes de CML con dasatinib se describen en el documento Manley et al., BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA (BBA) - PROTEINS & PROTEOMICS, vol. 1754, 3-13; Talpaz et al., BLOOD, vol. 104, no 11, Parte 1, 2004, página 104; y DATABASE CLINICAL TRIALS [Online] clinical trials; junio de 2005 (2005-06), Advanced Chronic Myelogenous Leukemia (CML) - Follow On: Study of BMS-354825 in Subjects with CML XP002431034 recuperado de WWW.CLINICALTRIALS-GOV, número de entrada en la base de datos NCT001123487. Adicionalmente, un estudio de mutagénesis in vitro demostró que, en comparación con imatinib, un espectro mucho más limitado de mutaciones de BCR-ABL es capaz de otorgar resistencia a dasatinib (14), probablemente debido a los requisitos conformacionales menos rigurosos para la unión de dasatinib frente a la de imatinib a BCR-ABL (15, 16). El dasatinib es también altamente activo contra la quinasa LYN de la familia SRC que se ha descubierto que se sobreexpresa y se activa en algunas líneas celulares de leucemia que se han hecho resistentes a imatinib (8). Estos datos sugieren que el dasatinib podría evitar múltiples mecanismos de resistencia a imatinib y puede ser, por lo tanto, de un valor particular en aquellos pacientes con CML avanzada y Ph+ ALL. El cromosoma Filadelfia es una anormalidad cromosómica genética específica que está asociada a leucemia mielógena crónica (CML) e implica una translocación cromosómica entre los cromosomas 9 y 22 que es fácilmente observable en el cariotipo de los pacientes. La translocación que da origen al cromosoma Filadelfia también da como resultado la formación de la tirosina quinasa activa de forma constitutiva BCR-ABL. El 95% de los pacientes con CML muestran esta anormalidad, con el resto albergando una translocación críptica que es invisible en preparaciones cromosómicas con bandas G o una translocación más compleja que implica otro cromosoma o cromosomas así como los cromosomas 9 y 22. El 25-30% de los pacientes con leucemia linfoblástica aguda (ALL) también son positivos para el cromosoma Ph. Se considera que los pacientes que tienen aberraciones cromosómicas adicionales además de solamente el cromosoma Filadelfia tienen un cariotipo complejo. Los inventores describen por primera vez en este documento datos que demuestran que los pacientes con cariotipos complejos tienen una mayor probabilidad de ser al menos parcialmente resistentes a un inhibidor de la proteína tirosina quinasa. Por consiguiente, existe una necesidad de procedimientos y composiciones de diagnóstico y terapéuticas diseñadas a medida para identificar y abordar dicha resistencia. Particularmente existe una necesidad de un tratamiento para el cáncer, mastocitosis y trastornos relacionados que implican pacientes que albergan un cariotipo complejo. La invención proporcionada en este documento cubre esta necesidad. Resumen de la invención De acuerdo con la presente invención, un cariotipo complejo es un cariotipo que incluye anormalidades cromosómicas además de la presencia de un cromosoma Filadelfia. La presente invención se refiere a un procedimiento para determinar la sensibilidad de un individuo con un trastorno asociado a BCR-ABL al tratamiento con N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma, que comprende cribar una muestra biológica de dicho individuo en busca de la presencia de un cariotipo complejo; en el que la presencia de dicho cariotipo es indicativa de que el individuo es al menos parcialmente resistente a terapia con N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida, o una 2 E06840081 30-11-2011   sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma. La presente invención se refiere además a un procedimiento de determinación de un régimen de tratamiento para un individuo que padece un trastorno asociado a BCR-ABL, que comprende: determinar si una muestra biológica obtenida del individuo tiene un cariotipo complejo, en el que la presencia de dicho cariotipo es indicativa de que el paciente es al menos parcialmente resistente a terapia con N-(2-cloro-6metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma; y recomendar la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma, al individuo. La presente invención también se refiere a un kit para su uso en el tratamiento de un individuo con un trastorno asociado a BCR-ABL, que comprende: un medio para determinar si una muestra biológica obtenida de dicho individuo tiene un cariotipo complejo; y una cantidad terapéuticamente eficaz de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma. La presente invención se refiere además al uso de un kit en la determinación de una estrategia de tratamiento para un individuo con un trastorno asociado a BCR-ABL, comprendiendo el kit: un medio para determinar si una muestra biológica obtenida de dicho individuo tiene un cariotipo complejo, en el que dicha estrategia de tratamiento comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de N- (2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma. La presente invención proporciona un procedimiento de cribado de una muestra biológica, por ejemplo células que no responden, o que han dejado de responder, o que tienen una respuesta disminuida, a inhibidores de quinasa usados para inhibir la proliferación de dichas células. Por ejemplo, la presente invención proporciona un procedimiento de cribado de células de un individuo que padece cáncer que no ha recibido tratamiento con imatinib o está siendo tratado con imatinib, y cuyas células no responden o han dejado de responder o que tienen una respuesta disminuida a imatinib, en busca de la presencia de un cariotipo cromosómico complejo, en el que la presencia de dicho cariotipo cromosómico complejo, en solitario o junto con la detección de una mutación de BCR- ABL resistente al inhibidor de la proteína tirosina quinasa, es indicativa de que dicho individuo requiere la administración de una cantidad terapéuticamente aceptable de dasatinib y/o un régimen de dosificación más agresivo de una cantidad terapéuticamente aceptable de dasatinib, en solitario o en combinación con otros agentes para inhibir la proliferación de dichas células. La presente invención también... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para determinar la sensibilidad de un individuo con un trastorno asociado a BCR-ABL al tratamiento con N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5tiazolcarboxamida, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma, que comprende: cribar una muestra biológica de dicho individuo en busca de la presencia de un cariotipo complejo; en el que la presencia de dicho cariotipo es indicativa de que el individuo es al menos parcialmente resistente a terapia con N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma, en el que un cariotipo complejo es un cariotipo que incluye anormalidades cromosómicas además de la presencia de un cromosoma Filadelfia. 2. Un procedimiento de determinación de un régimen de tratamiento para un individuo que padece un trastorno asociado a BCR-ABL que comprende: determinar si una muestra biológica obtenida del individuo tiene un cariotipo complejo, en el que la presencia de dicho cariotipo es indicativa de que el paciente es al menos parcialmente resistente a terapia con N-(2-cloro-6metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma; y recomendar la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida, farmacéuticamente aceptable de la misma, al individuo o una sal, solvato o hidrato en el que un cariotipo complejo es un cariotipo que incluye anormalidades cromosómicas además de la presencia de un cromosoma Filadelfia. 3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que la tiazolcarboxamida, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma se administra a una dosificación superior a 70 mg dos veces al día si se determina que la muestra biológica tiene un cariotipo complejo. 4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que la tiazolcarboxamida, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma se administra en combinación con una segunda terapia para tratar el trastorno asociado a proteína tirosina quinasa en el individuo. 5. El procedimiento de la reivindicación 4, en el que la segunda terapia es un agente estabilizante de tubulina, un inhibidor de farnesil transferasa, un inhibidor de Rab-GGTasa, un inhibidor de BCR-ABL T315I, un segundo inhibidor de proteína tirosina quinasa, o una combinación de los mismos. 6. El uso de un kit en la determinación de una estrategia de tratamiento para un individuo con un trastorno asociado a BCR-ABL, comprendiendo el kit: un medio para determinar si una muestra biológica obtenida de dicho individuo tiene un cariotipo complejo, en el que dicha estrategia de tratamiento comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4-pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma, en el que un cariotipo complejo es un cariotipo que incluye anormalidades cromosómicas además de la presencia de un cromosoma Filadelfia. 7. Un kit que comprende: un medio para determinar si una muestra biológica obtenida de dicho individuo tiene un cariotipo complejo; y una cantidad terapéuticamente eficaz de N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-[[6-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]-2-metil-4pirimidinil]amino]-5-tiazolcarboxamida, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma, en el que un cariotipo complejo es un cariotipo que incluye anormalidades cromosómicas además de la presencia de un cromosoma Filadelfia. 39 E06840081 30-11-2011   E06840081 30-11-2011   41 E06840081 30-11-2011   42 E06840081 30-11-2011   43 E06840081 30-11-2011   44 E06840081 30-11-2011   E06840081 30-11-2011   46 E06840081 30-11-2011