Procedimientos y compuestos de producción de inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV e intermedios de los mismos.

Un compuesto que tiene la estructura de la fórmula IA:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

en la que

R1 es OH:

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en -C(≥O)-COR4, -C(X)2-COR4 y -CH(NH2)COR4, en la que X es un halógeno; y

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en O-alquilo, NH2 y OH; y R3 se ha seleccionado del grupo que consiste en H u OH.

Procedimientos y compuestos de producción de inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV e intermedios de los mismos Campo de la invención La presente invención proporciona procedimientos y compuestos para su uso en procedimientos de producción de inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV basados en pirrolidina fusionada con ciclopropilo. Se proporcionan también 5 procedimientos para la aminación reductora asimétrica del compuesto intermedio ácido (S) -amino- (3-hidroxi-adamantan-1-il) -acético usado en la producción de inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV basados en pirrolidina fusionada con ciclopropilo. Se proporcionan también compuestos intermedios adicionales y los procedimientos para su producción. Los inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV producidos por los compuestos y procedimientos de la presente invención son útiles en el tratamiento de la diabetes y sus complicaciones, 10 hiperglucemia, Síndrome X, hiperinsulinemia, obesidad, y la ateroesclerosis y enfermedades relacionadas, así como enfermedades inmunomoduladoras y enfermedad inflamatoria crónica del intestino.

Antecedentes de la invención La dipeptidil peptidasa IV es una membrana unida a la serina aminopeptidasa no clásica que se localiza en una variedad de tejidos que incluyen, sin limitación, intestino, hígado, pulmón, y riñón. Esta enzima se localiza también en 15 los linfocitos T en circulación donde se denomina CD-26. Dipeptidil peptidasa IV es responsable de la escisión metabólica de los péptidos endógenos GLP-1 (7-36) y glucagones in vivo y ha demostrado actividad proteolítica frente a otros péptidos tales como GHRH, NPY, GLP-2 y VIP in vitro.

GLP-1 (7-3) es un péptido de 29 aminoácidos derivado del procesamiento posterior a la traducción de proglucagón en el intestino delgado. Este péptido tiene múltiples acciones in vivo. Por ejemplo, GLP-1 (7-36) estimula la secreción de 20 insulina e inhibe la secreción de glucagón. Este péptido estimula la saciedad y retrasa el vaciado gástrico. La administración exógena de GLP-1 (7-36) mediante infusión continua ha mostrado ser eficaz en pacientes diabéticos. Sin embargo, el péptido exógeno se degrada demasiado rápido para un uso terapéutico continuo.

Se han desarrollado inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV que potencian los niveles endógenos de GLP-1 (17-36) . La Patente de los Estados Unidos Nº 6.395.767 divulga inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV basados en pirrolidina 25 fusionada con ciclopropilo. Los procedimientos para sintetizar químicamente estos inhibidores se divulgan en la Patente de los Estados Unidos Nº 6.395.767 así como en la literatura. Por ejemplo, véase Sagnard y col. Tet-Lett. 1995 36:3148-3152; Tverezovsky y col. Tetrahedron 1997 53:14773-14792; y Hanessian y col. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998 8:2123-2128. Un inhibidor preferido divulgado en la Patente de los Estados Unidos Nº 6.395.767 es la base libre, (1S, 3S, 5S) -2-[ (2S) -2-amino-2- (3-hidroxitriciclo[3.3.1.13, 7] dec-1-il) -1-oxoetil]-2-azabiciclo-[3.1.0]hexano-3-carbonitrilo 30 (Mâ?) .

En el documento EP 0 808 824 A2 se divulgan procedimientos adaptados para preparar los intermedios usados en la producción de esta dipeptidil peptidasa IV. Véase también, Imashiro y Kuroda Tetrahedron Letters 2001 42:1313-1315, Reetz y col. Chem. Int. Ed. Engl. 1979 18:72, Reetz y Heimbach Chem. Ber. 1983 (116) :3702-3707, Reetz y col. Chem. 35 Ber. 1983 116:3708-3724.

La presente invención proporciona nuevos procedimientos de producción y compuestos para su uso en la producción de inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV basados en pirrolidina fusionada con ciclopropilo.

Sumario de la invención Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos útiles como intermedios en la producción de 40 inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV basados en pirrolidina fusionada con ciclopropilo.

En una realización, Los intermedios de la presente invención comprenden un compuesto de Fórmula IA:

en la que R1 es OH:

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en -C (=O) -COR4, -C (X) n-COR4 y -CH-NR7R8COR4, en la que X es un halógeno;

n es 2 5

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en O-alquilo, NH2 y OH; y

R7 y R8 son cada uno H; y R3 se ha seleccionado del grupo que consiste en H, OH, Los compuestos preferidos ejemplares de Fórmula IA de la presente invención útiles como intermedios en la producción de inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV basados en pirrolidina fusionada con ciclopropilo incluyen:

ácido 3-hidroxi-<a-oxotriciclo[3.3.1.13, 7]decano-1-acético, éster de metilo como se representa gráficamente 10 en la Fórmula I,

ácido 3-hidroxi-<a-oxotriciclo[3.3.1.13, 7]decano-1-acético como se representa gráficamente en la Fórmula II,

ácido (<aS) -<a-amino-3-hidroxitriciclo[3.3.1.13, 7]decano-1-acético como se representa gráficamente en la 15 Fórmula V,

éster metílico del ácido dicloro- (3-hidroxi-adamantan-1-il) -acético como se representa gráficamente en la Formula VIII, y

ácido dicloro- (3-hidroxi-adamantan-1-il-acético tal como se representa gráficamente en la Formula IX 5

Los intermedios descritos en el presente documento comprenden los compuestos ácido 4, 5-dihidro-1H-pirrol-1, 5-dicarboxílico, 1- (1, 1-dimetiletil) , 5-etil éster como se representa gráficamente en la Fórmula III, 10

en la que R1 se selecciona entre el grupo que consiste en O-alquilo, NH2 y OH, y

R2 se ha seleccionado del grupo que consiste en t-BOC y CBz;

y ácido (5S) -5-aminocarbonil-4, 5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxílico, 1- (1, 1-dimetiletil) éster como se representa gráficamente en la Fórmula IV, 15

Estos compuestos se pueden usar como intermedios en la producción de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV benzoato de (1S, 3S, 5S) -2-[ (2S) -2-amino-2- (3-hidroxitriciclo[3.3.1.13, 7]dec-1-il) -1-oxoetil]-2-azabiciclo[3.1.0] hexano-3-carbonitrilo, (1:1) como se representa gráficamente en la Fórmula M

o su base M' libre (definida anteriormente) , y su monohidrato M"

Se divulgan también en el presente documento procedimientos para la producción de inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV basados en pirrolidina fusionada con ciclopropilo, En una realización preferida, los inhibidores producidos son benzoato de (1S, 3S, 5S) -2-[ (2S) -2-amino-2- (3-hidroxi-triciclo[3.3.1.13, 7]dec-1-il) -1-oxoetil] 10 -2-azabiciclo-[3.1.0]hexano-3-carbonitrilo, (1:1) y su base libre correspondiente tal como se representa en las Fórmulas M y M', respectivamente. Estos inhibidores pueden formarse en última instancia a partir del acoplamiento de dos fragmentos, ácido (<aS) -<a-amino-3-hidroxitriciclo[3.3.1.13, 7]decano-1-acético como se representa gráficamente en la Fórmula V,

y la sal del ácido (1S, 35, 5S) -2-azabicclo[3.1.0]hexano-3-carboxamida tal como las sal de clorhidrato o las sal del ácido metanosulfónico (mesilo o sal de MSA) tal como se representa gráficamente en la Formula J

Se divulgan en el presente documento diversos procedimientos para la producción y el acoplamiento de estos 5 fragmentos dependiendo de los compuestos intermedios seleccionados como materiales de partida. Por ejemplo, se divulga un procedimiento para la producción de un inhibidor del ácido 3-hidroxi-<a-oxotriciclo[3.3.1.13, 7]decano-1-acético basado en pirrolidina fusionada con ciclopropilo tal como se representa gráficamente en la Fórmula II. Se divulga también un procedimiento para la producción del inhibidor del ácido (<aS) -<a-amino-3-hidroxitriciclo[3.3.1.13, 7]decano-1-acético de Fórmula V basado en pirrolidina fusionada con 10 ciclopropilo. Se divulga también un procedimiento para la producción del inhibidor del ácido (<aS) -<a[[ (1, 1-dimetiletoxi) carbonil]amino]-3-hidroxitriciclo[3.3.1.13, 7]de-cano-1-acético de Fórmula VI basado en pirrolidina fusionada con ciclopropilo. se divulga también un procedimiento para la producción del inhibidor de 1- (1, 1-dimetiletil) éster del ácido (5S) -5-aminocarbonil-4, 5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxílico de Fórmula IV basado en pirrolidina fusionada con ciclopropilo 15

Otro objeto de la presente invención es proporcionar procedimientos para la síntesis de intermedios útiles en la producción de inhibidores basados en pirrolidina fusionada con ciclopropilo. En una realización de la invención, se proporciona un procedimiento para la aminación reductora asimétrica o la transaminación del ácido 3-hidroxi-<a-oxotriciclo[3.3.1.13, 7]decano-1-acético (Fórmula II) a (<aS) -<a-amino-3-hidroxitriciclo[3.3.1.13, 7]decano-1-acético (Fórmula V) . En otra realización de la presente invención, 20 se proporciona... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la estructura de la fórmula IA:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que

R1 es OH: 5

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en -C (=O) -COR4, -C (X) 2-COR4 y -CH (NH2) COR4, en la que X es un halógeno; y R4 se selecciona entre el grupo que consiste en O-alquilo, NH2 y OH; y R3 se ha seleccionado del grupo que consiste en H u OH.

2. El compuesto de la Reivindicación 1 en el que R2 es -C (=O) -COR4. 10

3. El compuesto de la Reivindicación 2 en el que el compuesto tiene la estructura de la Fórmula I,

4. El compuesto de la Reivindicación 2 en el que el compuesto es ácido 3-hidroxi-ï?¡-oxotriciclo[3.3.1.13, 7]decano-1-acético que tiene la estructura de la fórmula II, 15

5. El compuesto de la Reivindicación 1 en el que R2 es -CH (NH2) COR4.

6. El compuesto de la Reivindicación 5 en el que el compuesto es ácido (ï?¡S) -ï?¡-amino-3-hidroxitriciclo[3.3.1.13, 7]decano-1-acético que tiene la estructura de la fórmula V,

7. El compuesto de la Reivindicación 1 en el que R2 es -C (X) 2-COR4.

8. El compuesto de la Reivindicación 7 en el que el compuesto tiene la estructura de la Fórmula VIII,

9. El compuesto de la Reivindicación 7 en el que el compuesto tiene la estructura de la Fórmula IX, 5

10. Un procedimiento de producción de ácido (ï?¡S) -ï?¡-amino-3-hidroxitriciclo[3.3.1.13, 7]decano-1-acético tal como se ha definido en la Reivindicación 6 que comprende reducir asimétricamente el ácido 3-hidroxi-ï?¡-oxotriciclo[3.3.1.13, 7]decano-1-acético para producir ácido (ï?¡S) -ï?¡-amino-3-hidroxitriciclo[3.3.1.13, 7]decano-1-acético mediante aminación o transaminación. 10

11. Un procedimiento de producción de ácido (ï?¡S) -ï?¡-amino-3-hidroxitriciclo[3.3.1.13, 7]decano-1-acético tal como se ha definido en la Reivindicación 6 que comprende reducir asimétricamente el ácido 3-hidroxi-ï?¡-oxotriciclo[3.3.1.13, 7]decano-1-acético mediante aminación o transaminación enzimática 12. Un procedimiento de producción de ácido (ï?¡S) -ï?¡-amino-3-hidroxitriciclo [3.3.1.13, 7]decano-1-acético tal como se ha definido en la Reivindicación 6 que comprende: 15

(a) bromación del ácido triciclo [3.3.1.13, 7]decano-1-acético a ácido ï?¡-bromotriciclo[3.3.1.13, 7]decano-1-acético;

(b) hacer reaccionar ácido ï?¡-bromotriciclo[3.3.1.13, 7]decano-1-acético con H2SO4 y HNO3 para producir ácido ï?¡-bromo-3-hidroxitriciclo [3.3.1.13, 7]decano-1-acético;

(c) disolver ácido ï?¡-bromo-3-hidroxitriciclo[3.3.1.13, 7]decano-1-acético en hidróxido de amonio y calentar la 20 mezcla de reacción;

(d) concentrar la mezcla de reacción para dar como resultado una mezcla racémica que contiene ácido (ï?¡S) -ï?¡-amino-3-hidroxitriciclo [3.3.1.13, 7]decano-1-acético; y (e) aislar el ácido (ï?¡S) -ï?¡-amino-3-hidroxitriciclo [3.3.1.13, 7]decano-1-acético (Fórmula V) a partir de la mezcla racémica. 25

13. El procedimiento de la Reivindicación 11, en el que se lleva a cabo la aminación enzimática con una fenilalanina deshidrogenasa derivada de células de Escherichia coli o Pichia pastoris que expresan la fenilalanina deshidrogenasa de Thermoactinomyces intermedius.

14. Un procedimiento de producción de ácido 3-hidroxi-ï?¡-oxotriciclo[3.3.1.13, 7]decano-1-acético tal como se ha definido en la Reivindicación 4, que comprende tratar alquil éster del ácido dicloro- (3-hidroxi-adamantan-1-il) -acético con una base de metal alcalino en presencia de un disolvente orgánico para formar una mezcla de reacción que contiene la correspondiente sal de metal alcalino, tratar la mezcla de reacción con ácido para formar el correspondiente producto de ácido 3-hidroxi-ï?¡-oxotriciclo[3.3.1.13, 7]decano-1-acético. 5

15. El procedimiento que se ha definido en la Reivindicación 14 en el que la formación del producto se lleva a cabo mediante un procedimiento en un solo recipiente.

16. El procedimiento que se ha definido en la Reivindicación 14 en el que la base de metal alcalino es hidróxido de sodio y el ácido es ácido clorhídrico.