Procedimientos y composiciones para la administración oral de insulina.

Una composición farmacéutica para uso oral que comprende un aceite con una materia particulada suspendida en ella,

en la que la materia particulada comprende:

a. un polisacárido en íntima asociación no covalente con nanopartículas de sílice que tiene una superficie hidrófoba, en la que el tamaño de las nanopartículas de sílice está entre 1-100 nanómetros; y

b. una proteína insulina asociada no covalentemente con dichas nanopartículas de sílice y el polisacárido.

Procedimientos y composiciones para la administración oral de insulina Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para la administración oral de insulina, que comprenden una mezcla íntima de ingredientes particulados secos sólidos en un aceite. Específicamente, las composiciones farmacéuticas comprenden una mezcla íntima particulada asociada de forma no covalente a nanopartículas de sílice farmacológicamente inertes que tienen una superficie hidrófoba, un polisacárido, e insulina suspendida o inmersa en un aceite o mezcla de aceites. La presente invención proporciona además procedimientos de fabricación de la misma y usos terapéuticos para la administración oral de insulina.

Antecedente de la invención La administración oral de agentes activos es una ruta de administración particularmente deseable, debido a consideraciones de seguridad y conveniencia y debido a que la administración oral replica el modo fisiológico de administración de la insulina. Además, la administración oral proporciona una dosificación más precisa que la de los viales multidosis y puede minimizar o eliminar la molestia que a menudo se produce debido las inyecciones hipodérmicas.

Existen muchos obstáculos para la administración oral satisfactoria de macromoléculas biológicas. Por ejemplo, las macromoléculas biológicas son grandes y de naturaleza anfifáticas. De forma más importante, la conformación activa de muchas macromoléculas biológicas puede ser sensible a una variedad de factores ambientales, tales como la temperatura, agentes oxidantes, pH, congelación, estrés por agitación y cizalladura. En la planificación de los sistemas de administración oral que comprenden macromoléculas biológicas como agente activo para el desarrollo del fármaco, deben considerarse estos factores estructurales y de estabilidad del complejo.

Además, en general, para las aplicaciones médicas y terapéuticas, en las que una macromolécula biológica se va a administrar a un paciente, y se espera que lleve a cabo su función biológica natural, los vehículos de administración deben ser capaces de liberar moléculas activas a una velocidad que sea consistente con las necesidades del paciente concreto o del proceso de la enfermedad.

La hormona insulina contribuye a la normal regulación de los niveles de glucosa en sangre mediante su liberación por el páncreas, más específicamente, por las células B del tipo principal del tejido pancreático (los islotes de Langerhans) . La secreción de insulina es un proceso regulado que, en sujetos normales, proporciona concentraciones estables de glucosa en sangre durante el ayuno y la ingesta. La diabetes es un estado patológico en el que el páncreas no libera insulina a niveles capaces de controlar los niveles de glucosa. La diabetes se clasifica en dos tipos, el primer tipo es la diabetes que es dependiente de insulina y normalmente aparece en personas jóvenes. Las células de los islotes del páncreas detienen la producción de insulina debido principalmente a la destrucción autoinmune y el paciente debe inyectarse él mismo la hormona desaparecida. Estos pacientes diabéticos de tipo I son la minoría de los pacientes diabéticos totales (hasta el 10 % de la población diabética total) . El segundo tipo de diabetes (tipo 2) es diabetes no dependiente a la insulina, que está producida por una combinación de resistencia a la insulina y secreción insuficiente de insulina. Este es el tipo más común de diabetes en el mundo occidental. Cerca del 8 % de la población adulta de diversos países de todo del mundo, incluyendo los Estados Unidos, tienen la diabetes de tipo 2, y aproximadamente un 30 % de estos pacientes necesitarán utilizar insulina en algún momento durante su vida debido al agotamiento secundario del páncreas.

El problema de proporcionar insulina humana no modificada biodisponible, en una forma útil, a la creciente población de diabéticos ha ocupado a los médicos y a los científicos durante casi 100 años. Se han hecho muchos intentos para resolver algunos de los problemas de estabilidad y biológicos de la administración de esta pequeña proteína. Los ejemplos incluyen: la patente de los Estados Unidos 7.455.830 que da a conocer nanopartículas bioactivas adecuadas para la administración oral de la insulina que incluyen un sustrato base de quitosán, y un sustrato núcleo seleccionado entre el grupo que consiste en ácido gamma poliglutámico (PGA) , alfa-PGA, sales de PGA solubles en agua y sales de PGA metálicas; el documento de los Estados Unidos 7.470.663 que da a conocer una solución líquida formulada para la administración oral, que comprende una mezcla sustancialmente monodispersa de conjugados, en la que cada conjugado comprende insulina humana acoplada covalentemente a ácido carboxílico, que se acopla covalentemente al extremo distal del resto de ácido carboxílico a un resto de polietilenglicol terminado en metilo. La patente de los Estados Unidos 7.384.914 que da a conocer un procedimiento de tratamiento de un mamífero que tiene una deficiencia de tolerancia a la glucosa administrando una dosis terapéuticamente eficaz de una formulación farmacéutica que comprende insulina y la administración del agente 4-[ (2-hidroxi-4clorobenzoil) amino]butanoato (4-CNAB) en una cantidad que facilite la absorción de la insulina en el tracto gastrointestinal del animal tratado, y el documento US 6.656.922 que da a conocer un procedimiento para potenciar la administración oral de insulina conjugando la insulina con un agente hidrófobo seleccionado entre el grupo que consiste en ácidos biliares, esteroles, ácidos alcanoicos, y sus mezclas para dar como resultado un agente macromolecular hidrofobizado.

Hasta la fecha, la mayor parte de los pacientes diabéticos se administran insulina mediante inyecciones subcutáneas diarias. Sin embargo, las limitaciones de múltiples inyecciones diarias, tales como los inconvenientes, la mala aceptabilidad del paciente, la adhesión al tratamiento y la dificultad de emparejar la disponibilidad de insulina postprandial con los requerimientos postprandiales de los inconvenientes principales conocidos del tratamiento con insulina.

Un procedimiento de proporcionar insulina sin la necesidad de inyecciones ha sido la meta en la administración del fármaco. Se evita la absorción de insulina en el tracto gastrointestinal debido a su gran tamaño y a la degradación enzimática. Sería deseable crear una formulación farmacéutica oral de un fármaco tal como insulina (que habitualmente no se puede administrar por vía oral debido a, por ejemplo, una insuficiente absorción en el tracto gastrointestinal, dicha formulación proporcionaría suficiente absorción y propiedades farmacocinéticas/ farmacodinámicas para proporcionar el efecto terapéutico deseado.

De acuerdo con esto, existe una necesidad de un procedimiento para administrar insulina a pacientes que la necesitan en el que aquellos pacientes que no están sujetos a hiperinsulinemia sistémica, que por sí misma puede aumentar el riesgo de enfermedad vascular (que se asocia normalmente con los tratamientos crónicos de insulina, tal como se ha discutido anteriormente) . En otras palabras, es deseable proporcionar composiciones y procedimientos para tratar la diabetes sin los inconvenientes de la hiperglucemia sistémica para disminuir la incidencia de complicaciones vasculares y otros efectos perjudiciales.

Biopolímeros y su uso en la administración de proteínas activas tales como insulina:

Se han conocido durante muchos años biopolímeros tales como los polisacáridos Los polisacáridos se usan ampliamente como excipientes en formas de dosificación oral, tal como se da a conocer por ejemplo en la patente de los Estados Unidos 7.351.741 de Weidner, la patente de los Estados Unidos 6.67.060 de Vandecruy y la solicitud de patente de los Estados Unidos 2004/0115264 de Blouquin. Estas referencias ni dan a conocer ni sugieren el uso de biopolímeros en combinación con nanopartículas y/o aceite.

Nanopartículas y su uso en la administración de proteínas activas tales como insulina:

Las nanopartículas de sílice son bien conocidas en la técnica como excipientes farmacéuticos y su uso se da a conocer por ejemplo en las patentes de los Estados unidos 6.322.765 de Muhlhofer y 6.698.247 de Tennent, entre muchas otras. Ni se da a conocer ni se sugiere el revestimiento del complejo de nanopartícula-biopolímero con aceite, o la utilidad del mismo en la administración oral de insulina.

Son bien conocidos en la técnica los procedimientos para proporcionar una superficie hidrófoba a nanopartículas y se describen, por ejemplo, en Chung y col. (Hydrophobic modification of silica nanoparticle by using... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica para uso oral que comprende un aceite con una materia particulada suspendida en ella, en la que la materia particulada comprende:

a. un polisacárido en íntima asociación no covalente con nanopartículas de sílice que tiene una superficie hidrófoba, en la que el tamaño de las nanopartículas de sílice está entre 1-100 nanómetros; y

b. una proteína insulina asociada no covalentemente con dichas nanopartículas de sílice y el polisacárido.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que el polisacárido comprende un polisacárido ramificado.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 2 en la que dicho polisacárido ramificado se selecciona entre el grupo que consiste en amilopectina, almidón y glucógeno; o en la que dicho polisacárido ramificado es un almidón; o en la que dicho polisacárido ramificado tiene una temperatura de fusión de no más de 400 ºC.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende además un biopolímero adicional seleccionado entre el grupo que consiste en un polisacárido y una proteína estructural de elevado peso molecular, en la que dicho biopolímero adicional es un biopolímero lineal, preferiblemente en la que dicho biopolímero adicional es una proteína estructural de elevado peso molecular seleccionada entre el grupo que consiste en elastina, colágeno, queratina, y fibrinógeno y sus combinaciones y derivados, o en la que dicho polisacárido es un polisacárido lineal, preferiblemente, en la que dicho polisacárido lineal se selecciona entre el grupo que consiste en quitina, celulosa, amilosa, beta glucano y sus combinaciones y derivados; o en la que dicha composición es anhidra; o en la que dicho tamaño de dichas nanopartículas de sílice está entre 5-30 nanómetros; o en la que dicha superficie hidrófoba de dichas nanopartículas de sílice comprende restos de hidrocarburo; o en la que dicho polisacárido es una fibra alimenticia; o en la que dichas nanopartículas de sílice tienen una temperatura de fusión de no menos de 600 ºC, o en la que dicho aceite comprende una mezcla de aceites; o en la que dicho aceite comprende una mezcla de aceites seleccionada entre aceites vegetales naturales y sus análogos sintéticos; o en la que dicha composición comprende además un antioxidante; o en la que dicho aceite comprende un aceite que tiene una temperatura de fusión de al menos 5-10 ºC; o que comprende además una cera.

5. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el peso de dicha materia particulada no es más del 25 % del peso de dicha composición farmacéutica.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 para administrar insulina a un sujeto.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 para tratar la diabetes en un sujeto.

8. Uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para administrar insulina a un sujeto.

9. Uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para tratar la diabetes en un sujeto.

10. Un procedimiento de fabricación de una composición farmacéutica formulada para la administración oral de insulina, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:

a. mezclar nanopartículas de sílice que tienen una superficie hidrófoba, en donde el tamaño de dichas nanopartículas de sílice está entre 1-100 nanómetros, con un polisacárido, en donde dichas nanopartículas de sílice forman una íntima asociación no covalente con dicho polisacárido.

b. mezclar una proteína insulina con un aceite; y c, mezclar dichas nanopartículas de sílice y el polisacárido en el aceite,

en el que dicha insulina forma una íntima asociación no covalente con dichas nanopartículas de sílice y dicho polisacárido y en el que dichas nanopartículas de sílice, dicho polisacárido y dicha proteína insulina se dispersan en dicho aceite.

11. El procedimiento de la reivindicación 10,

en el que el polisacárido comprende un polisacárido ramificado; o que comprende además la etapa de añadir un componente oleoso adicional tras la adición del aceite, en el que preferiblemente dicho componente oleoso adicional tiene una viscosidad mayor que dicho aceite; o que comprende además la etapa de añadir una cera tras la adición de dicho aceite.

12. El procedimiento de la reivindicación 10, que comprende además la etapa de añadir un biopolímero adicional a la mezcla de nanopartículas de sílice y polisacárido, en el que dicho biopolímero adicional es un biopolímero lineal.

13. El procedimiento de la reivindicación 12,

en el que dicho biopolímero adicional es un polisacárido lineal; o en el que dicho biopolímero adicional se selecciona entre el grupo que consiste en quitina, celulosa y beta glucano; o en el que dicho biopolímero adicional es una fibra alimenticia.

14. Un procedimiento de fabricación de una composición farmacéutica formulada para la administración oral de insulina, comprendiendo dicho procedimiento las etapas de:

a. mezclar nanopartículas de sílice que tienen una superficie hidrófoba, en donde el tamaño de dichas nanopartículas de sílice está entre 1-100 nanómetros, con (a) un polisacárido y (b) una proteína insulina, en donde dichas nanopartículas de sílice forman una íntima asociación no covalente con dicho polisacárido y dicha proteína insulina; y

b. mezclar dichas nanopartículas de sílice, dicho polisacárido y dicha proteína insulina en un aceite. en el que dichas nanopartículas de sílice, dicho polisacárido y dicha proteína insulina se suspenden en dicho aceite.

15. El procedimiento de la reivindicación 14, en el que el polisacárido comprende un polisacárido ramificado; o que comprende además la etapa de añadir un componente oleoso adicional después de la adición del aceite, preferiblemente, en el que dicho componente oleoso adicional tienen una mayor viscosidad que dicho aceite; o que comprende además la etapa de añadir una cera tras la adición de dicho aceite; o que comprende además la etapa de añadir un biopolímero adicional seleccionado entre el grupo que comprende un polisacárido y una proteína estructural de elevado peso molecular, en el que dicho biopolímero adicional es un biopolímero lineal, preferiblemente, en el que dicho biopolímero adicional es un polisacárido, o en el que dicho biopolímero adicional se selecciona entre el grupo que consiste en quitina, celulosa y beta glucano, o en el que dicho biopolímero adicional es una fibra alimenticia; o en el que dicha insulina esta en una forma liofilizada seca.

Figura 1

Figura 2

Figura 3

Figura 4A

Figura 4B

Figura 5

nasogástrica

Figura 6A

Figura 6B

Figura 6C

Figura 6D

Figura 6E

Figura 6F

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Figura 6G

Figura 6H

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Figura 6I

Figura 6J

Figura 6K

Figura 7A

Figura 7B

Figura 8A

Figura 8B

Figura 8C

Figura 9A

Figura 9B

Figura 9C

Figura 9D