PROCEDIMIENTOS Y COMPOSICIONES DE ADMINISTRACION ORAL DE FTS.
Una forma de dosificación oral que comprende una cantidad de un antagonista de Ras efectiva para tratar una enfermedad o trastorno que implica proliferación celular anormal,
y un vehículo farmacéuticamente aceptable distinto de una ciclodextrina, en la que dicho antagonista de Ras está representado por la fórmula
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/029389.
Solicitante: CONCORDIA PHARMACEUTICALS, INC.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 612 S.E. 5TH AVENUE,FORT LAUDERDALE, FL 33301.
Inventor/es: BAUER,VICTOR,J.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 5 de Mayo de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/19 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Acidos carboxílicos, p. ej.ácido valproico (ácido salicílico A61K 31/60).
Clasificación PCT:
- A61K31/19 A61K 31/00 […] › Acidos carboxílicos, p. ej.ácido valproico (ácido salicílico A61K 31/60).
- A61K31/192 A61K 31/00 […] › que tienen grupos aromáticos, p. ej. sulindac, ácidos 2-aril-propiónicos, ácido etacrínico.
- A61K31/235 A61K 31/00 […] › que tienen un núcleo aromático unido a un grupo carboxilo.
- A61P1/16 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 1/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo. › para el tratamiento de trastornos de la vesícula biliar o del hígado, p.ej.protectores hepáticos, colagogos, litolíticos.
- A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
- A61P37/06 A61P […] › A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Inmunosupresores, p. ej. medicamentos para el tratamiento del rechazo en injertos.
- A61P9/10 A61P […] › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas, p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
Fragmento de la descripción:
Procedimiento y composiciones de administración oral de FTS.
Prioridad
La presente solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional Estadounidense Núm. 60/602.361, presentada el 18 de agosto de 2004.
Antecedentes de la invención
La Patente Estadounidense 5.705.528 describe el ácido farnesiltiosalicílico (FTS) y análogos del mismo y su utilidad como agentes anticáncer. La Patente Estadounidense 6.462.086 describe utilidades terapéuticas adicionales de estos compuestos, en particular en conexión con el tratamiento de enfermedades no malignas, estados patológicos u otros trastornos que muestran o de otra manera incluyen la proliferación de células inducida por Ras. La patente también describe que estos compuestos son inactivos cuando se administran oralmente, pero que esta deficiencia puede superarse preparando una sal del compuesto (es decir, salificación), formulando la sal en ciclodextrina, y preparando después un comprimido bucal (que se disolverá en la boca cuando se mantenga contra la membrana mucosa).
Sumario de la invención
Los solicitantes han descubierto que el FTS y sus análogos no requieren salificación o formulación en ciclodextrina para ser activos tras la administración oral.
Un primer aspecto de la presente invención se refiere a una forma de dosificación oral que comprende una cantidad de un antagonista de Ras efectivo para tratar una enfermedad o trastorno sensible que implica proliferación celular anormal, y un vehículo farmacéuticamente aceptable distinto de una ciclodextrina, en la que dicho antagonista de Ras está representado por la fórmula (I)
en la que:
R1 representa farnesilo, geranilo o geranil-geranilo;
R2 es COOR7 o CONR7R8, en los que R7 y R8 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo o alquenilo;
R3, R4, R5 y R6 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi o alquilmercapto; y
X representa S. Las formas de dosificación oral son comprimidos o cápsulas.
En realizaciones preferibles, el antagonista de Ras no está en forma de sal.
Un segundo aspecto de la invención se refiere al uso en un procedimiento para tratar una enfermedad o trastorno que implica proliferación celular anormal, a una forma de dosificación oral que comprende una cantidad de un antagonista de Ras efectiva para tratar la enfermedad o trastorno, y a un vehículo farmacéuticamente aceptable distinto de una ciclodextrina, en el que dicho antagonista de Ras está representado por la fórmula
en la que:
R1 representa farnesilo, geranilo o geranil-geranilo;
R2 es COOR7 o CONR7R8, en los que R7 y R8 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo o alquenilo;
R3, R4, R5 y R6 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi o alquilmercapto; y
X representa S, en el que dicha forma de dosificación es un comprimido o cápsula.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es un gráfico que muestra concentraciones (ng/ml) de FTS en plasma de ratones con el tiempo después de la administración oral (por ejemplo, cebadura) de FTS en un vehículo de aceite de maíz.
La Fig. 2 es un gráfico que muestra concentraciones (ng/ml) de FTS en plasma de ratones con el tiempo después de la administración oral (cebadura) de FTS en vehículo acuoso de carboximetilcelulosa (CMC).
La Fig. 3 es un gráfico de barras que muestra el peso tumoral promedio en ratones (en gramos) después de la administración oral (cebadura) de diferentes cantidades de FTS en carboximetilcelulosa, en comparación con un control.
La Fig. 4 es un gráfico de barras que muestra la concentración plasmática de FTS (ng/ml) durante 1-24 horas después de la administración oral de 200 mg/kg de FTS a ratas.
Descripción detallada
Los antagonistas de Ras útiles en la presente invención está representados por la fórmula I:
en la que
R1 representa farnesilo, geranilo o geranil-geranilo;
R2 es COOR7 o CONR7R8, en los que R7 y R8 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo o alquenilo;
R3, R4, R5 y R6 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi o alquilmercapto; y
X representa S.
Estos compuestos representan al ácido farnesil-tiosalicílico (FTS) (es decir, S-trans, trans-FTS) y sus análogos. La estructura del FTS es la siguiente:
FTS:
Los análogos de FTS abarcados por la fórmula I incluyen 5-fluoro-FTS, 5-cloro-FTS, 4-cloro-FTS y éster metílico del ácido S-farnesil-tiosalicílico (FTSME). Las estructuras de estos compuestos se exponen a continuación:
Las sales farmacéuticamente aceptables de los antagonistas de Ras de fórmula I pueden ser útiles. En realizaciones preferibles, sin embargo, el antagonista de Ras no está en forma de sal (es decir, es no salificado).
Se desvelan procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I en la Patente Estadounidense 5.705.528 y 6.462.086.
Las formas de dosificación oral útiles en la presente invención incluyen comprimidos (por ejemplo, incluyendo revestidos con película, revestidos con azúcar, de liberación sostenida o controlada), y cápsulas, por ejemplo, cápsulas de gelatina dura (incluyendo las de liberación controlada o sostenida), y cápsulas de gelatina blanda.
Las formas de dosificación oral pueden preparase mezclando el ingrediente farmacéutico activo, que en este caso son los antagonistas de Ras de fórmula I, con uno o más vehículos apropiados (excipientes), y formulando después la composición para generar la forma de dosificación deseada, por ejemplo comprimiendo la composición para generar un comprimido o llenando una cápsula. La condición es que las formas de dosificación oral no contengan una ciclodextrina. Los excipientes típicos útiles como agentes expansores de volumen o diluyentes, aglutinantes, tampones o agentes para ajuste de pH, disgregantes (incluyendo disgregantes reticulados y super-disgregantes tales como croscarmelosa), agentes deslizantes y/o lubricantes incluyen lactosa, almidón, manitol, celulosa microcristalina, etilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa, fosfato de calcio dibásico, acacia, gelatina, ácido esteárico, estearato de magnesio, aceite de maíz, aceites vegetales y polietilenglicoles, y otros conocidos por el experto farmacéutico. Puede emplearse agentes de revestimiento tales como azúcar, goma laca y polímeros sintéticos. También pueden añadirse tinturas y otros colorantes. Véase, Remington's Pharmaceutical Sciences, The Science and Practice of Pharmacy, 20º Edición, (2000).
Las formas de dosificación oral de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos sensibles a los antagonistas de Ras de fórmula I, por ejemplo enfermedades y trastornos caracterizados o mediados, al menos en parte, por la proliferación celular anormal (por ejemplo, descontrolada), tal como la proliferación celular inducida por Ras. Las células proliferantes pueden ser malignas o no malignas por naturaleza. Por supuesto, el término "sensible" no requiere que la respuesta terapéutica se logre en todos y cada uno de los pacientes, sino más bien lo que un practicante experto razonablemente esperaría en base a los datos existentes de las poblaciones...
Reivindicaciones:
1. Una forma de dosificación oral que comprende una cantidad de un antagonista de Ras efectiva para tratar una enfermedad o trastorno que implica proliferación celular anormal, y un vehículo farmacéuticamente aceptable distinto de una ciclodextrina, en la que dicho antagonista de Ras está representado por la fórmula
en la que:
R1 representa farnesilo, geranilo o geranil-geranilo;
R2 es COOR7 o CONR7R8, en los que R7 y R8 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo o alquenilo;
R3, R4, R5 y R5 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi o alquilmercapto; y
X representa S; en la que dicha forma de dosificación es un comprimido o cápsula.
2. La forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que el antagonista de Ras es ácido S-trans,trans-farnesiltiosalicílico (FTS).
3. La forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que el antagonista de Ras es 5-fluoro-FTS.
4. La forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que el antagonista de Ras es 5-cloro-FTS.
5. La forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que el antagonista de Ras es 4-cloro-FTS.
6. La forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que el antagonista de Ras es el éster metílico del ácido S-farnesiltiosalicílico.
7. La forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que la cantidad efectiva es aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg.
8. La forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que la cantidad efectiva es aproximadamente 10 mg a aproximadamente 250 mg.
9. La forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que dicho vehículo comprende uno o más de un agente expansor de volumen, aglutinante, disgregante, deslizante o lubricante.
10. La forma de dosificación oral de la reivindicación 1, en la que dicho comprimido posee un revestimiento sobre una superficie externa del mismo.
11. La forma de dosificación oral de la reivindicación 1, que está en forma de cápsula de gelatina blanda o dura.
12. Uso de un antagonista de Ras de fórmula I:
en la que:
R1 representa farnesilo, geranilo o geranil-geranilo;
R2 es COOR7 o CONR7R8, en los que R7 y R8 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo o alquenilo;
R3, R4, R5 y R6 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo, alquenilo, alcoxi, halo, trifluorometilo, trifluorometoxi o alquilmercapto; y
X representa S;
y un vehículo farmacéuticamente aceptable distinto de ciclodextrina para la fabricación de un medicamento en forma de una forma de dosificación oral para el tratamiento de una enfermedad o trastorno que implica proliferación celular anormal, en la que la forma de dosificación oral es un comprimido o cápsula.
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la enfermedad es cáncer.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el cáncer es cáncer de mama.
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el cáncer es cáncer pancreático.
16. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la enfermedad o trastorno es cirrosis hepática.
17. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la enfermedad o trastorno es restenosis pos-angioplastía.
18. Uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el tratamiento es profiláctico.
19. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la enfermedad o trastorno es aterosclerosis.
20. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la enfermedad o trastorno es rechazo a un injerto.
21. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la enfermedad o trastorno es una enfermedad autoinmune.
Patentes similares o relacionadas:
Composición y método para la reparación y regeneración del músculo, del 29 de Julio de 2020, de THOMAS JEFFERSON UNIVERSITY: Un agonista de receptor gamma de ácido retinoico (RARγ) para uso en la reparación o regeneración del músculo en un sujeto, en el que el uso comprende […]
Complemento alimenticio que comprende ácidos resínicos, del 15 de Julio de 2020, de HANKKIJA OY: Utilización no terapéutica de un complemento alimenticio que comprende una composición basada en ácido resínico que comprende más del 10 % (p/p) de ácidos […]
Utilización de ácido graso de aceite de resina, del 8 de Julio de 2020, de HANKKIJA OY: Utilización no terapéutica de un ácido graso de aceite de resina que comprende el 1-10 % (p/p) de ácidos resínicos en la modulación de la […]
Composición a base de fenol y sus usos, del 26 de Junio de 2020, de Deprez, Philippe: La presente invención se refiere a una composición para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad de la piel, donde la composición […]
Ácido graso de aceite de resina para su utilización en tratamiento y en complementos alimenticios y composiciones del mismo, del 24 de Junio de 2020, de HANKKIJA OY: Ácido graso de aceite de resina que comprende el 1-10 % (p/p) de ácidos resínicos para su utilización en la prevención del crecimiento de bacterias dañinas en el tracto digestivo […]
Sales de butirato para uso en enfermedades inflamatorias, del 17 de Junio de 2020, de Birrbeheer B.V: Una preparación que comprende una sal de butirato para uso en el tratamiento de un sujeto que padece una enfermedad que está asociada con inflamación sistémica, […]
El ácido glicólico mejora la motilidad del esperma, del 10 de Junio de 2020, de Pan-Montojo, Francisco: Ácido glicólico o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o la prevención de la infertilidad masculina mediante […]
Derivados de celastrol para el tratamiento de la obesidad, del 3 de Junio de 2020, de THE CHILDREN'S MEDICAL CENTER CORPORATION: Una formulación farmacéutica para su uso en inducir pérdida de peso o reducir la grasa corporal, o una combinación de las mismas, en un paciente pre-obeso, obeso […]