Procedimiento y productos intermedios.

Un procedimiento para la preparación de los compuestos de Fórmula I

en la que L es o en la que 10 R1 es H,

metilo o etilo; M es un enlace directo, CH2, a es 0 o un número entero de 1 a 9 cuando M es un enlace directo con la condición de que cuando M es uno o más átomos de carbono a es 0 o un número entero de 1 a 8;

d es un número entero de 3 a 8; y 2 es H o SR2, en el que R2 es alquilo lineal, alquilo ramificado, alquilo cíclico, arilo, arilo sustituido o heterocíclico; que comprende las etapas de:

(1) la reacción de una sal de un ácido mercaptoalcanoico de Fórmula II

en la que L es como se ha definido anteriormente; y los tiolsulfonatos de Fórmula III

en la que Q es H, alquilo lineal, alquilo ramificado, alquilo cíclico, arilo, arilo sustituido o heterocíclico, en una reacción de formación de disulfuro en la que la sal sódica de un compuesto de Fórmula II en agua se añade lentamente a un compuesto de Fórmula III en tetrahidrofurano en un intervalo de temperatura entre aproximadamente -15 ºC y aproximadamente -5 ºC para formar los productos intermedios de Fórmula IV

en la que L y Q son como se han definido anteriormente; y (2) la reacción de un compuesto de Fórmula IV en una reacción de esterificación con un reactivo de acoplamiento de Fórmula V

en la que R3 es H o sal de uronio sustituido de fórmula en la que X- es PF6 - oBF4 -, R7 y R8 son independientemente alquilo, cicloalquilo o (CH2) e, en el que e es un número entero de 3 a 8 con la condición de que cuando R7 es (CH2) e, R8 es un enlace directo o una sal de fosfonio sustituido de fórmula en la que X--es PF6 -o BF4 -, R9 y R10 son independientemente alquilo lineal, alquilo ramificado, cicloalquilo o heterocíclico; y R4 y R5 son independientemente H, alquilo lineal, alquilo ramificado, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido o heterocíclico, o R4 y R5 tomados en conjunto forman un enlace, con la condición de que cuando R3 es H, la reacción se lleva a cabo en presencia de un reactivo carbodiimida de Fórmula VI

en la que R11 y R12 son independientemente alquilo lineal, alquilo ramificado, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido o heterocíclico, o R11 es etilo y R12 es dimetilaminopropilo tal que el reactivo carbodiimida de Fórmula (VI) es hidrocloruro de 1-[3- (dimetilamino) propil]-3-etilcarbodiimida (EDCI.HCl) y adicionalmente con la condición de que si R3 es una sal de uronio o de fosfonio, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, para formar los compuestos de Fórmula VII en la que R4, R5, L y Q son como se han definido anteriormente; y (3) la reacción de los compuestos de Fórmula VII con N-metil-L-alanina (Formula VIII)

para formar un compuesto de Fórmula I.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2001/028443.

Solicitante: GLAXOSMITHKLINE LLC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ONE FRANKLIN PLAZA 200 NORTH 16TH STREET PHILADELPHIA, PA 19102 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: HIEBL, JOHANN, ELDRIDGE,Ann M.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K47/48
  • C07C231/10 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 231/00 Preparación de amidas de ácidos carboxílicos. › a partir de compuestos no previstos en los grupos C07C 231/02 - C07C 231/08.
  • C07C319/22 C07C […] › C07C 319/00 Preparación de tioles, de sulfuros, de hidropolisulfuros o de polisulfuros. › de hidropolisulfuros o de polisulfuros.
  • C07C319/24 C07C 319/00 […] › por reacciones que implican la formación de enlaces azufre-azufre.
  • C07C323/52 C07C […] › C07C 323/00 Tioles, sulfuros, hidropolisulfuros o polisulfuros sustituidos por halógenos, átomos de oxígeno o de nitrógeno o por átomos de azufre que no forman parte de grupos tio. › en que la estructura carbonada es acíclica y saturada.
  • C07C323/60 C07C 323/00 […] › con el átomo de carbono de al menos uno de los grupos carboxilo unido a átomos de nitrógeno.
  • C07D207/404 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › con solamente átomos de hidrógeno o radicales que sólo contienen átomos de hidrógeno y carbono, unidos directamente a los otros átomos de carbono del ciclo, p. ej. succinimida.
  • C07D207/46 C07D 207/00 […] › con heteroátomos unidos directamente al átomo de nitrógeno del ciclo.

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Fragmento de la descripción:

Procedimiento y productos intermedios Campo de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de derivados de N-metil-L-alanina y a un procedimiento novedoso para los productos intermedios.

Antecedentes de la invención Se han presentado los procedimientos para la preparación de los derivados de N-metil-L-alanina a partir de los productos intermedios del ácido ditioalcanoico y de N-metil-L-alanina en el documento de Patente de los Estados Unidos de América Nº 5.208.020. Los compuestos son útiles para el enlace de los maitansinoides citotóxicos con los agentes aglutinantes celulares tales como los anticuerpos. Los complejos de anticuerpo/maitansinoide son útiles como profármacos activados por los tumores.

Se ha desvelado, por ejemplo, la síntesis en etapas múltiples del N-metil-N- (3-metilditio-propanoíl) -L-alanina. Primero, el ácido 3-metilditiopropanoico se preparó mediante la adición de metanotiosulfonato de metilo en etanol a una disolución de ácido 3-mercaptopropanoico en agua. Después de la extracción, el lavado y la concentración, el ácido 3-metilditiopropanoico se aisló por destilación. Se añadieron cloroformiato de isobutilo y trietilamina al ácido 3-metilditiopropanoico en THF para formar el correspondiente anhídrido mixto como producto intermedio. Posteriormente, se añadió una mezcla de N-metil-L-alanina y trietilamina en agua. Después de la extracción, la concentración y la cromatografía, se obtuvo N-metil-N- (3-metilditio-propanoíl) -L-alanina con un rendimiento del 34%.

Una deficiencia principal de los procedimientos de la técnica anterior es la necesidad de dos etapas de cromatografía para retirar los productos secundarios de los productos de reacción deseados. Adicionalmente, el uso de cloroformiato de isobutilo en el esquema de la reacción permite la racemización lo que conduce a un producto final que contiene el enantiómero D no deseado. De esta manera, es necesario, en la técnica para los procedimientos mejorados, preparar los derivados de N-metil-L-alanina con un exceso enantiomérico (ee) de pureza óptica > 95% en la que los productos intermedios son más estables, dando como resultado menos productos secundarios no deseados.

Sumario de la invención Un aspecto de la invención se refiere a los procedimientos para la preparación de los derivados de N-metil-L-alanina.

Otro aspecto de la invención se refiere a los productos intermedios novedosos útiles para la preparación de los derivados de N-metil-L-alanina.

Otro aspecto aún de la invención se refiere a la preparación de los complejos de agente aglutinante celular/maitansinoide a partir de los derivados de N-metil-L-alanina o de los productos intermedios novedosos producidos mediante los procedimientos de la invención.

Descripción detallada de la invención Mediante el término "reactivo de acoplamiento" como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones se quiere decir un compuesto o compuestos que son capaces de formar un derivado activado del ácido metilditiopropiónico o de sus homólogos que es estable a la hidrólisis en las condiciones de reacción empleadas y que produce un compuesto de Fórmula I con un ee de pureza óptica > 95% cuando reacciona con N-metil-L-alanina.

La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación de los compuestos de Fórmula I

en la que L es o en la que R1 es H, metilo o etilo; M es un enlace directo, CH2, a es 0 o un número entero de 1 a 9 cuando M es un enlace directo con la condición de que cuando M es uno o más átomos de carbono a es 0 o un número entero de 1 a 8; d es un número entero de 3 a 8; y Z es H o SR2, en el que R2 es alquilo lineal, alquilo ramificado, alquilo cíclico, arilo, arilo sustituido o heterocíclico.

La presente invención también proporciona los productos intermedios novedosos que son útiles en el procedimiento de la invención.

La presente invención también proporciona la preparación de los complejos de anticuerpo/maitansinoide mediante el procedimiento de la invención.

El procedimiento de la invención comprende las etapas de la reacción de una sal de un ácido mercaptoalcanoico de 15 Fórmula II

en la que L es como se ha definido anteriormente; y los tiolsulfonatos de Fórmula III

en la que Q es H, alquilo lineal, alquilo ramificado, alquilo cíclico, arilo, arilo sustituido o heterocíclico, en una reacción de formación de disulfuro en la que la sal sódica de un compuesto de Fórmula II en agua se añade lentamente a un compuesto de Fórmula III en tetrahidrofurano en un intervalo de temperatura entre aproximadamente -15 ºC y aproximadamente -5 ºC para formar los productos intermedios de Fórmula IV

en la que L y Q son como se han definido anteriormente; y la reacción de un compuesto de Fórmula IV en una reacción de esterificación con un reactivo de acoplamiento tal como el de Fórmula V

en la que 30 R3 es H o una sal de uronio sustituida de fórmula en la que X- es PF6 -o BF4 -, R7 y R8 son independientemente alquilo lineal, alquilo ramificado, cicloalquilo o (CH2) e en el que e es un número entero de 3 a 8 con la condición de que cuando R7 es (CH2) e, R8 es un enlace directo o una sal de fosfonio sustituida de fórmula en la que X- es FF6 -oBF4 -, R9 y R10 son independientemente alquilo lineal, alquilo ramificado, cicloalquilo o heterocíclico; y R4 y R5 son independientemente H, alquilo lineal, alquilo ramificado, alquilo cíclico, arilo, arilo sustituido o heterocíclico o R4 y R5 tomados en conjunto forman un enlace.

Si R3 es H, la reacción se lleva a cabo en presencia de un reactivo de carbodiimida de Fórmula VI

en la que R11 y R12 son independientemente alquilo lineal, alquilo ramificado, alquilo cíclico, arilo, arilo sustituido o heterocíclico o R11 es etilo y R12 es dimetilaminopropilo tal que el reactivo carbodiimida de Fórmula (VI) es hidrocloruro de 1-[3- (dimetilamino) propil]-3-etilcarbodiimida (EDCLHCI) . Preferentemente, el reactivo carbodiimida de Fórmula VI es hidrocloruro de 1-[3- (dimetilamino) propil]-3-etilcarbodiimida (EDCI-HCl) en la que R11 es etilo y R12 es dimetilaminopropilo o 1, 3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) en la que R11 y R12 son ciclohexilo. Se prefiere particularmente EDCI HCl.

Como alternativa, si R3 es una sal de uronio o de fosfonio, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, preferentemente trietilamina o diisopropiletilamina.

Estas reacciones forman compuestos de Fórmula VII

en la que R4, R5, L y Q son como se han definido anteriormente. La invención proporciona un compuesto de Fórmula VII

en la que R4 y R5 son independientemente H, alquilo lineal, alquilo ramificado, alquilo cíclico, arilo, arilo sustituido o heterocíclico o R4 y R5 tomados en conjunto forman un enlace, L es o en la que R1 es H, metilo o etilo; M es CH2, o a es 0 o un número entero de 1 a 8;

d es un número entero de 3 a 8; y Q es H, alquilo lineal, alquilo ramificado, alquilo cíclico, pirrolilo, furilo o tiofeno.

Los compuestos de Fórmula VII son ésteres activados y son productos intermedios novedosos del procedimiento de la invención y son estables a la hidrólisis en las condiciones de reacción empleadas y permiten el acoplamiento sin 20 racemización con N-metil-alanina.

Preferentemente, los compuestos son cristalinos.

Los compuestos de Fórmula VII reaccionan posteriormente con N-metil-L-alanina (Fórmula VIII)

para formar un compuesto de Fórmula I.

Adicionalmente, la presente invención también incluye un procedimiento para la preparación de los compuestos de Fórmula I que comprende la reacción de un compuesto de Fórmula VII con N-metil-L-alanina para formar un compuesto de Fórmula I y los compuestos de Fórmula I se preparan mediante el procedimiento.

Los ejemplos de alquilos lineales incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo y hexilo. Los ejemplos de alquilos ramificados incluyen isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, isopentilo y 1-etil-propilo. Los ejemplos de alquilos cíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

Los ejemplos de arilos incluyen fenilo y naftilo. Los ejemplos de arilos sustituidos incluyen los arilos sustituidos con alquilo, halógeno (tal como cloro, bromo y yodo) , nitro, amino, ácido sulfónico, ácido carboxílico, hidroxi... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para la preparación de los compuestos de Fórmula I

en la que 5 L es o en la que 10 R1 es H, metilo o etilo; M es un enlace directo, CH2, a es 0 o un número entero de 1 a 9 cuando M es un enlace directo con la condición de que cuando M es uno o más átomos de carbono a es 0 o un número entero de 1 a 8;

d es un número entero de 3 a 8; y 2 es H o SR2, en el que R2 es alquilo lineal, alquilo ramificado, alquilo cíclico, arilo, arilo sustituido o heterocíclico; que comprende las etapas de:

(1) la reacción de una sal de un ácido mercaptoalcanoico de Fórmula II

en la que L es como se ha definido anteriormente; y los tiolsulfonatos de Fórmula III

en la que Q es H, alquilo lineal, alquilo ramificado, alquilo cíclico, arilo, arilo sustituido o heterocíclico, en una reacción de formación de disulfuro en la que la sal sódica de un compuesto de Fórmula II en agua se añade lentamente a un compuesto de Fórmula III en tetrahidrofurano en un intervalo de temperatura entre aproximadamente -15 ºC y aproximadamente -5 ºC para formar los productos intermedios de Fórmula IV

en la que L y Q son como se han definido anteriormente; y (2) la reacción de un compuesto de Fórmula IV en una reacción de esterificación con un reactivo de acoplamiento de Fórmula V

en la que R3 es H o sal de uronio sustituido de fórmula en la que X- es PF6 - oBF4 -, R7 y R8 son independientemente alquilo, cicloalquilo o (CH2) e, en el que e es un número entero de 3 a 8 con la condición de que cuando R7 es (CH2) e, R8 es un enlace directo o una sal de fosfonio sustituido de fórmula en la que X--es PF6 -o BF4 -, R9 y R10 son independientemente alquilo lineal, alquilo ramificado, cicloalquilo o heterocíclico; y R4 y R5 son independientemente H, alquilo lineal, alquilo ramificado, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido o heterocíclico, o R4 y R5 tomados en conjunto forman un enlace, con la condición de que cuando R3 es H, la reacción se lleva a cabo en presencia de un reactivo carbodiimida de Fórmula VI

en la que R11 y R12 son independientemente alquilo lineal, alquilo ramificado, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido o heterocíclico, o R11 es etilo y R12 es dimetilaminopropilo tal que el reactivo carbodiimida de Fórmula (VI) es hidrocloruro de 1-[3- (dimetilamino) propil]-3-etilcarbodiimida (EDCI.HCl) y adicionalmente con la condición de que si R3 es una sal de uronio o de fosfonio, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, para formar los compuestos de Fórmula VII en la que R4, R5, L y Q son como se han definido anteriormente; y (3) la reacción de los compuestos de Fórmula VII con N-metil-L-alanina (Formula VIII)

para formar un compuesto de Fórmula I.

2. El procedimiento de la reivindicación 1 en la que compuesto de Fórmula II tiene la estructura el compuesto de Fórmula III tiene la estructura el compuesto de Fórmula IV tiene la estructura el compuesto de Fórmula V tiene la estructura el compuesto de Fórmula VI tiene la estructura el compuesto de Fórmula VII tiene la estructura y el compuesto de Fórmula I tiene la estructura

3. El procedimiento de la reivindicación 1 en la que el reactivo carbodiimida de Fórmula VI es hidrocloruro de 1-[3- (dimetilamino) propil]-3-etilcarbodiimida (EDCI-HCl) o dimetilaminopropilo o 1, 3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) .

4. El procedimiento de la reivindicación 3 en la que el reactivo carbodiimida de Fórmula VI es EDCIHCl.

5. Un compuesto de Fórmula VII

en la que 10 R4 y R5 son independientemente H, alquilo lineal, alquilo ramificado, alquilo cíclico, arilo, arilo sustituido o heterocíclico, o R4 y R5 tomados en conjunto forman un enlace L es o en el que R1 es H, metilo o etilo; M es CH2, o a es 0 o un número entero de 1 a 8;

d es un número entero de 3 a 8; y Q es H, alquilo lineal, alquilo ramificado, alquilo cíclico, pirrolilo, furilo o tiofeno.

6. El compuesto de la reivindicación 5 que tiene la estructura 7. Un procedimiento para la preparación de los compuestos de Fórmula I que tienen la estructura desvelada en la reivindicación 1 que comprende la reacción de un compuesto de Fórmula VII que tiene la estructura desvelada en la reivindicación 1 con N-metil-L-alanina para formar un compuesto de Fórmula I.

8. Un procedimiento para la preparación de un complejo de agente aglutinante celular/maitansinoide que comprende las siguientes etapas:

(1) la preparación de un compuesto de Fórmula I mediante el procedimiento de la reivindicación 1 o de la reivindicación 7 y la esterificación del maitansinol con el compuesto de Fórmula I preparado de esta manera para formar un éster maitansinoide que contiene disulfuro;

(2) la reducción del éster maitansinoide que contiene disulfuro preparado en la etapa (1) a un maitansinoide que contiene tiol; 15 (3) la introducción de grupos ditiopiridilo en un agente aglutinante celular; y (4) el enlace del maitansinoide que contiene tiol producido en la etapa (2) con el agente aglutinante celular de ditiopiridilo de la etapa (3) mediante un enlace disulfuro.

9. El procedimiento de la reivindicación 8, en la que el agente aglutinante celular es un anticuerpo.

10. Un procedimiento para la preparación de un complejo de agente aglutinante celular/maitansinoide que comprende

la preparación de un compuesto de Fórmula I mediante el procedimiento de la reivindicación 7, usando dicho compuesto de Fórmula I para producir N-metil-L-alanina que contienen un derivado maitansinoide mediante la condensación del maitansinol con el compuesto recién preparado de Fórmula I y la conjugación de dicho derivado con un agente aglutinante celular.

11. El procedimiento de la reivindicación 10, en la que el agente aglutinante celular es un anticuerpo.


 

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