PROCEDIMIENTO PARA LA PURIFICACION DE PRODUCTOS RADIOMARCADOS USANDO UN ELIMINADOR DE SOPORTE SOLIDO.

Un procedimiento para purificar un producto radiomarcado que comprende el uso de un grupo eliminador unido a soporte sólido de fórmula (IV):

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2005/001796.

Solicitante: HAMMERSMITH IMANET, LTD
GE HEALTHCARE LIMITED
GE HEALTHCARE AS
.

Nacionalidad solicitante: Reino Unido.

Dirección: CYCLOTRON BUILDING, HAMMERSMITH HOSPITAL DUCANE ROAD,LONDON W12 0NN.

Inventor/es: SOLBAKKEN, MAGNE, BRADY,FRANK, GIBSON,ALEXANDER, LUTHRA,SAJINDER K, JEFFERY,NICHOLAS,TOBY, ARSTAD,ERIK, WYNN,DUNCAN, CUTHBERTSTON,ALAN.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 24 de Febrero de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07B59/00 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07B PROCESOS GENERALES DE QUIMICA ORGANICA; SUS APARATOS (preparación de ésteres de ácidos carboxílicos por telomerización C07C 67/47; procesos para la preparación de compuestos macromoleculares, p.ej. telomerzación C08F, C08G). › Introducción de isótopos de elementos en los compuestos orgánicos.

Clasificación PCT:

  • C07B59/00 C07B […] › Introducción de isótopos de elementos en los compuestos orgánicos.

Clasificación antigua:

  • C07B59/00 C07B […] › Introducción de isótopos de elementos en los compuestos orgánicos.

Fragmento de la descripción:

Procedimiento para la purificación de productos radiomarcados usando un eliminador de soporte sólido.

La presente invención se refiere a nuevos procedimientos para la purificación de indicadores radiomarcados, en particular para la purificación de compuestos marcados con 18F y 11C que pueden ser adecuados para su uso como radioindicadores en Tomografía de Emisión de Positrones (PET) o para compuestos radioyodados que pueden ser adecuados para su uso en la formación de imágenes mediante PET o SPECT en radioterapia. También se reivindican un aparato de radiosíntesis automatizada, y cintas desechables o retirables del mismo, adaptado para realizar los procedimientos de purificación.

La radiosíntesis de compuestos de interés clínico emplea habitualmente precursores orgánicos no radiactivos en cantidades que están en un gran exceso con respecto a la cantidad del agente de radiomarcado usado. Los precursores en exceso deben retirarse de la mezcla de reacción antes de que el compuesto radiomarcado pueda usarse clínicamente, y esto se realiza convenientemente por un procedimiento cromatográfico tal como cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Dada la semi-vida limitada de la mayor parte de los radioisótopos clínicamente útiles, es deseable completar la radiosíntesis y la purificación tan rápidamente como sea posible. Por ejemplo, 18F tiene una semi-vida de 110 minutos y, por lo tanto, los indicadores marcados con 18F para PET se sintetizan y purifican dentro de una hora de uso clínico. Por lo tanto, existe una necesidad de técnicas de purificación que sean rápidas y eficaces.

El documento US2003/143570 describe procedimientos para inmovilizar un ligando tal como un ácido nucleico sobre un soporte sólido por medio de un grupo tiol, y kits que comprenden dicho soportes sólidos.

La presente invención proporciona procedimientos para separar compuestos radiomarcados de sus precursores de forma rápida y quimioselectiva.

El documento WO99/18053 desvela un procedimiento para preparar compuestos haloaromáticos radiomarcados haciendo reaccionar un radiohalógeno con un compuesto polimérico insoluble que tiene un grupo estaño unido covalentemente en presencia de un disolvente y un oxidante. Esto conduce a la formación del compuesto haloaromático radiomarcado y un producto secundario insoluble. El compuesto radiomarcado puede separarse del sustrato y del producto secundario por filtración.

De acuerdo con un aspecto general de la invención, se proporciona un procedimiento para purificar un producto radiomarcado que comprende el uso de un grupo eliminador unido a soporte sólido de fórmula (IV):


en la que Z es un grupo eliminador de isocianato, isotiocianato, tiol, hidrazina, hidrazida, aminooxi, 1,3-dipolo, aldehído o cetona y SP es un soporte sólido. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento que comprende las etapas de:

(a) poner en contacto una mezcla en fase de solución de un producto radiomarcado de fórmula (III) y un precursor en exceso de fórmula (I):


en las que XY es un grupo funcional y R* es un radioisótopo o una porción radiomarcada; con un compuesto de fórmula (IV):


en la que Z es un grupo eliminador de isocianato, isotiocianato, tiol, hidrazina, hidrazida, aminooxi, 1,3-dipolo, aldehído o cetona;

de tal forma que los compuestos de fórmulas (IV) y (I) pueden formar un enlace covalente entre sí;

(b) separar del producto radiomarcado purificado de fórmula (III) en la fase de solución.

Adecuadamente, el producto radiomarcado de fórmula (III) contiene una marca 18F y es, por ejemplo, 2-fluoro-2-desoxi-D-glucosa ([18F]-FDG), 6-fluoro-L-DOPA ([18F]-FDOPA), 3'-desoxi-3'-fluorotimidina ([18F]-FLT), [18F]fluorotirosina, 5-[18F]fluorouracilo, 5-[18F]fluorocitosina, 2-(1,1-dicianopropen-2-il)-6-(2-fluoroetil)-metilamino)-naftaleno ([18F]-FDDNP), 2-, 5- y 6-fluoro-(2(S)-azetinilmetoxi)piridinas, 4-[18F]fluorobenzoato de N-succinimidilo ([18F]-SFB), un aminoácido marcado con 18F tal como ácido [18F]-1-amino-3-fluorociclobutano-1-carboxílico ([18F]-FACBC), un benzotiazol marcado con [18F], tales como los que se describen en la solicitud de patente internacional WO 02/16333, un [18F]fluorotropano tal como 2ß-carbometoxi-3ß-(4-[18F]fluorofenil)tropano ([18F]CFT) o N-[18F]fluoropropil-2ß-carbometoxi-3ß-(4-yodofenil)nortropano ([18F]FP-CIT), [18F]FETNIM, [18F]dopamina, un péptido marcado con 18F, por ejemplo, análogos de somatostatina, tales como octreótido, bombesina, péptido vasoactivo intestinal, análogos peptídicos quimiotácticos, hormona estimuladora de a-melanocitos, neurotensina, péptido Arg-Gly-Asp y sus análogos, péptido de conexión pro-insulina humano, endotelina, angiotensina y formil-norleucil-leucil-fenilalanil-norleucil-tirosil-lisina, más adecuadamente péptido Arg-Gly-Asp y sus análogos, tales como los que se describen en las solicitudes de patente internacional WO 01/77415 y WO 03/006491, o un derivado protegido de cualquiera de los mismos.

Como alternativa, el producto radiomarcado de fórmula (III) contiene una marca 11C y es, por ejemplo, [11C]racloprida, [11C-carboxil]L-DOPA, [11C-carboxil]5-hidroxitriptófano, [11C]-WAY-100635, [11C]-deprenilo, [11C]fenilefrina, [11C]FLB457, [11C]SCH23390, [11C]SCH39166, [11C]-NNC112, [11C]NNC756, [11C]MDL100907, [11C]DSAB, [11C]PK11195, [11C]GR205171, [11C]RTI-32, [11C]CIT, [11C]CFT, [11C]flumazenilo, [11C]-diprenorfina, [11C]-metomidato, [11C]SCH442416, [11C]carfentanilo o un benzotiazol marcado con 11C tal como los que se describen en la solicitud de patente internacional WO 02/16333, o un derivado protegido de cualquiera de los mismos.

Como alternativa, el producto radiomarcado de fórmula (III) contiene una marca de radioyodo tal como 131I, 123I, 124I, 122I o 125I, y es, por ejemplo, 2-beta-carbometoxi-3-beta-(4-yodofenil)-8-(3-fluoropropil)-nortropano o un derivado protegido del mismo.

El producto radiomarcado de fórmula (III) comprende una porción de vector que es un fragmento molecular que tiene una afinidad para una diana biológica dada (tal como un farmacóforo o péptido farmacológico modificado) o un radioisótopo o porción radiomarcada representada por R*.

El precursor de fórmula (I) comprende la misma porción de vector que el producto radiomarcado de fórmula (III) pero tiene un grupo funcional-XY como se describe a continuación.

Muchas radiosíntesis implican radioalquilación tal como [11C]alquilación, o radiohalogenación, tal como [18F]fluoración o [18F]fluoroalquilación, de precursores de fórmula (I). El tratamiento del precursor con un radioisótopo o agente de radiomarcado de fórmula (II) da lugar a una mezcla que contiene el producto radiomarcado deseado de fórmula (III) y un exceso del precursor sin reaccionar de fórmula (I). Por lo tanto, el precursor de fórmula (I) contiene un grupo funcional-XY que es capaz de reaccionar con el radioisótopo o agente de radiomarcado de fórmula (II) mostrado en el esquema I. El grupo funcional -XY es adecuadamente un grupo saliente tal como un éster de sulfonato, preferentemente el mesilo, tosilo o nosilo, o es una sal trimetilamonio o es un grupo funcional que puede reaccionar de forma específica para un sito con un resto sobre el agente de radiomarcado de fórmula (II) para formar un enlace covalente estable y preferentemente se selecciona entre los grupos aldehídos, cetonas, aminooxi, hidrazidas, hidrazinas, alfa-haloacetilo y tiol.

En el compuesto de fórmula (IV) y a lo largo de esta...

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para purificar un producto radiomarcado que comprende el uso de un grupo eliminador unido a soporte sólido de fórmula (IV):


en la que Z es un grupo eliminador de isocianato, isotiocianato, tiol, hidrazina, hidrazida, aminooxi, 1,3-dipolo, aldehído o cetona, y SP es un soporte sólido.

2. Un procedimiento que comprende las etapas de:

a) poner en contacto una mezcla en fase de solución de un producto radiomarcado de fórmula (III) y un precursor en exceso de fórmula (I):


en las que XY es un grupo funcional y R* es un radioisótopo o porción radiomarcada; con un compuesto de fórmula (IV):


en la que Z es un grupo eliminador de isocianato, isotiocianato, tiol, hidrazina, hidrazida, aminooxi, 1,3-dipolo, aldehído o cetona;

de tal forma que los compuestos de fórmulas (IV) y (I) pueden formar un enlace covalente entre sí;

(b) separar el producto radiomarcado purificado de fórmula (III) en la fase de solución.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 que comprende las etapas de:

(a) poner en contacto una mezcla en fase de solución de un producto radiomarcado de fórmula (IIIa) y un precursor en exceso de fórmula (Ia):


en las que R1 es alquilo C1-6 y R* es [11C]alquilo C1-6, tal como 11CH3 o [18F]fluoroalquilo C1-6 o [18F]fluoroarilo C6-12; con un compuesto de fórmula (IVa):


en la que R2 es oxígeno o azufre

de tal forma que los compuestos de fórmulas (IVa) y (Ia) pueden formar un enlace covalente entre sí;

(b) separar el producto radiomarcado purificado de formula (IIIa) en la fase de solución.

4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 que comprende las etapas de:

(a) poner en contacto la mezcla en fase de solución de un producto radiomarcado de fórmula (IIIb) y un precursor en exceso de fórmula (Ib):


en las que

(i) el grupo funcional XbYb del compuesto de fórmula (Ib) es OSO2R3 en el que R3 es alquilo C1-15 o alquil C1-10-arilo y R3 está opcionalmente sustituido con halo (preferentemente flúor), por ejemplo R3 es metilo, paratolueno, trifluorometilo, y R*b en el compuesto de fórmula (IIIb) es un radiohalógeno tal como radioflúor (por ejemplo 18F) o radioyodo (tal como 123I, 124I, o 125I) o radiobromo (tal como 76Br); o
(ii) El grupo funcional -XbYb del compuesto de fórmula (Ib) es C(O)CH2Cl y R*b en el compuesto de fórmula (IIIb) es -S-Lb-nF en el que Lb es un grupo enlazador de hidrocarbilo C1-30 que incluye opcionalmente de 1 a 10 heteroátomos; y

nF es un radioisótopo de flúor tal como 18F;

con un compuesto de fórmula (IVb):


en la que R4 es hidrógeno;

de tal forma que los compuestos de fórmulas (IVb) y (Ib) pueden formar un enlace covalente entre sí;

(b) separar el producto radiomarcado purificado de fórmula (IIIb) en la fase de solución.

5. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2 que comprende las etapas de:

(a) poner en contacto una mezcla en fase de solución de un producto radiomarcado de fórmula (IIIc) y un precursor en exceso de fórmula (Ic):


en las que el grupo funcional XcYc del compuesto de fórmula (Ic) es un aldehído o cetona y R*c en el compuesto de fórmula (IIIc) es =N-W-Enlazador-F en el que W es alquilo C1-15 o arilo C7-15, con un compuesto de fórmula (IVc):


en la que Zc se selecciona entre NH2, hidrazina, hidrazida, aminooxi, fenilhidrazinas, semicarbazida o tiosemicarbazida;

de tal forma que los compuestos de fórmula (IVc) y (Ic) pueden formar un enlace covalente entre sí; y

(b) separar el producto radiomarcado purificado de fórmula (IIIc) en la fase de solución.

6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 que comprende las etapas de:

(a) poner en contacto una mezcla en fase de solución de un producto radiomarcado de fórmula (IIIc) y un precursor en exceso de fórmula (Ic):


en las que el grupo funcional Xc Yc del compuesto de fórmula (Ic) es OSO2R3 en el que R3 es alquilo C1-15 o alquilarilo C1-10, y R3 está opcionalmente sustituido con halo (preferentemente flúor), por ejemplo, R3 es metilo, paratolueno, trifluorometilo y R*c en el compuesto de fórmula (IIIc) es =N-W-Enlazador-F donde W es alquilo C1-15 o arilo C7-15, con un compuesto de fórmula (IVci):


en la que W se selecciona entre alquilo C1-15, arilo C7-15, -NH, -NH-CO u -O-;

de tal forma que los compuestos de fórmulas (IVci) y (Ic) pueden formar un enlace covalente entre sí; y

(b) separar el producto radiomarcado purificado de fórmula (IIIc) en la fase de solución.

7. Un procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 ó 2 que comprende las etapas de:

(a) poner en contacto una mezcla en fase de solución de un producto radiomarcado de fórmula (IIId) y un precursor en exceso de fórmula (Id):


en las que el grupo funcional XdYd del compuesto de fórmula (Id) es una amina, hidrazina, hidrazida, aminooxi, fenilhidrazina, o un grupo semicarbazida o tiosemicarbazida y R*d en el compuesto de fórmula (IIId) es =CH-Enlazador-F donde el enlazador comprende un componente alquilo, arilo o polietilenglicol; con un compuesto de fórmula (IVd):


en la que Zd es un resto aldehído o cetona;

de tal forma que los compuestos de fórmulas (IVd) y (Id) pueden formar un enlace covalente entre sí; y

(b) separar el producto radiomarcado purificado de fórmula (IIId) en la fase de solución.

8. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7 en el que el compuesto de fórmula (IVd) tiene un grupo eliminador de cetona basado en una estructura de polímero de polimerización con metatesis de apertura de anillo (ROMP).

9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 que comprende las etapas de:

(a) poner en contacto una mezcla en fase de solución de un producto radiomarcado de fórmula (IIIe) y un subproducto (VIIe):


en las que el subproducto (VIIe) contiene un doble enlace indeseado, formado por una reacción secundaria de eliminación, y R*e en el compuesto de fórmula (IIIe) es radiohalo, particularmente [18F]flúor; con un compuesto de fórmula (IVe):


en la que Ze es un 1,3-dipolo tal como -N=N+=N- o-C =N+-O-

de tal forma que los compuestos de fórmula (IVe) y (VIIe) pueden formar un enlace covalente entre sí; y

(b) separar el producto radiomarcado purificado de fórmula (IIIe) en la fase de solución.

10. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9 en el que los compuestos de fórmula (IIIe) y (VIIe) son:


en las que cada PG es hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo (adecuadamente terc-butoxicarbonilo, bencilo, trifenilmetilo o dimetoxitrifenilmetilo).

11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende el uso de un compuesto de fórmula (IVf):


en la que Zf es Cl-CH2-CO- u otro resto que contiene haloacetilo para la retirada de un agente de radiomarcado que no ha reaccionado que contiene un resto tiol de una mezcla de reacción, dando como resultado la formación de un compuesto de (VIf):


en la que R* es un radioisótopo o una porción radiomarcada.


 

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