PROCEDIMIENTO Y PRODUCTOS INTERMEDIOS PARA LA PREPARACIÓN DE 3-AZABICICLO[3.1.0]HEXANO-2-CARBOXILATOS DE (1R,2S,5S)-6,6-DIMETILO O SUS SALES.
Un procedimiento de fabricación de un compuesto de fórmula I: **Fórmula** o sales del mismo,
comprendiendo dicho procedimiento: (1) desimetrizar un compuesto de fórmula II con R 1 OH en presencia de un reactivo quiral, para dar un compuesto de fórmula III: **Fórmula** en la que R 1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo y cicloalquenilalquilo; (2) aminar el compuesto de fórmula III, para dar un compuesto de fórmula IV. **Fórmula** (3) reducir las funcionalidades amida y éster del compuesto de fórmula IV, obteniendo un compuesto de fórmula V. **Fórmula** o sales del mismo; (4) proteger el grupo amino del compuesto de fórmula V, para dar un compuesto de fórmula VI: **Fórmula** en el que P representa un grupo protector; (5) oxidar el compuesto de fórmula VI, para dar un compuesto de fórmula VII: **Fórmula** (6) añadir R 2 OH al compuesto de fórmula VII, para dar un compuesto de fórmula VIII: **Fórmula** en la que R 2 representa H, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; (7) cianurar el compuesto de fórmula VIII, para dar un compuesto de fórmula IX: **Fórmula** (8) hidrolizar el compuesto de fórmula IX con MOR 3 o R 3 OH en un compuesto de fórmula X: **Fórmula** en la que M se selecciona del grupo constiutido por Li, Na y K, y R 3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, aralquilo y cicloalquilo; y (9) desproteger el compuesto de fórmula X, para dar el compuesto de fórmula I: u, opcionalmente, aislarlo como sales del mismo
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2004/019135.
Solicitante: SCHERING CORPORATION.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 2000 GALLOPING HILL ROAD KENILWORTH, NJ 07033-0530 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: CHEN, MINZHANG, VATER, EUGENE J., SUDHAKAR, ANANTHA, WEBER,JUERGEN, JEON,INGYU, WONG,GEORGE,S, PARK,JEONGHAN, YANG,XIAOJING, KWOK,Daw-iong , RAGHAVAN,Ramani,R. , TAMAREZ,Maria , TONG,Weidong.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 15 de Junio de 2004.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07C215/20 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 215/00 Compuestos que contienen grupos amino e hidroxi unidos a la misma estructura carbonada. › siendo saturada la estructura carbonada y conteniendo ciclos.
- C07C233/58 C07C […] › C07C 233/00 Amidas de ácidos carboxílicos. › con los átomos de nitrógeno de los grupos carboxamido unidos a átomos de hidrógeno o a átomos de carbono de radicales hidrocarbonados insustituidos.
- C07C271/18 C07C […] › C07C 271/00 Derivados del ácido carbámico, es decir, compuestos que contienen uno de los grupos en que el átomo de nitrógeno no forma parte de grupos nitro o nitroso. › a átomos de carbono de radicales hidrocarbonados sustituidos por átomos de oxígeno unidos por enlaces dobles.
- C07C69/74 C07C […] › C07C 69/00 Esteres de ácidos carboxílicos; Esteres del ácido carbónico o del ácido halofórmico. › Esteres de ácidos carboxílicos en los que un grupo carboxilo está unido a un átomo de carbono de un ciclo distinto a un ciclo aromático de seis miembros.
- C07D209/52 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › condensados con un ciclo diferente del de seis miembros.
Clasificación PCT:
- C07C215/20 C07C 215/00 […] › siendo saturada la estructura carbonada y conteniendo ciclos.
- C07C223/02 C07C […] › C07C 223/00 Compuestos que contienen grupos amino y—CHO unidos a la misma estructura carbonada. › con grupos amino unidos a átomos de carbono acíclicos de la estructura carbonada.
- C07C235/82 C07C […] › C07C 235/00 Amidas de ácidos carboxílicos, estando sustituida la estructura carbonada de la parte ácida por átomos de oxígeno. › con el átomo de carbono de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono de un ciclo distinto de un ciclo aromático de seis miembros.
- C07C61/04 C07C […] › C07C 61/00 Compuestos que tienen grupos carboxilo unidos a átomos de carbono de ciclos distintos a los ciclos aromáticos de seis miembros. › Compuestos saturados que tienen un grupo carboxilo unido a un ciclo de tres o cuatro miembros.
- C07D209/52 C07D 209/00 […] › condensados con un ciclo diferente del de seis miembros.
Clasificación antigua:
- C07C215/20 C07C 215/00 […] › siendo saturada la estructura carbonada y conteniendo ciclos.
- C07C223/02 C07C 223/00 […] › con grupos amino unidos a átomos de carbono acíclicos de la estructura carbonada.
- C07C235/82 C07C 235/00 […] › con el átomo de carbono de al menos uno de los grupos carboxamido unido a un átomo de carbono de un ciclo distinto de un ciclo aromático de seis miembros.
- C07C61/04 C07C 61/00 […] › Compuestos saturados que tienen un grupo carboxilo unido a un ciclo de tres o cuatro miembros.
- C07D209/52 C07D 209/00 […] › condensados con un ciclo diferente del de seis miembros.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
Fragmento de la descripción:
Solicitud de prioridad
La presente de patente reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos, número de serie 60/479.516, presentada el 17 de junio de 2003.
Campo de la Invención 5
La presente invención se refiere al procedimiento y a productos intermedios para la preparación de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxilatos de (1R,2S,5S)-6,6-dimetilo o sus sales que tienen la estructura de la fórmula I siguiente:
Antecedentes de la invención 10
El clorhidrato del éster metílico del ácido (1R,2S,5S)-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-2-carboxílico se da a conocer en las solicitudes de patente de Estados Unidos con los números de serie 09/908.955, que se presentó el 19 de julio de 2001 (número de publicación US 2003/0216325 A1) y 10/052.386, que se presentó el 18 de enero de 2002 (número de publicación US 2007/0032433 A1).
El compuesto de la fórmula I es un intermedio clave que se usa en la preparación del inhibidor de la proteasa del 15 virus de la hepatitis C ("VHC") que tiene la estructura de la fórmula Z siguiente:
El compuesto de la fórmula Z es útil para el tratamiento de la hepatitis C y trastornos relacionados. Concretamente, el compuesto de la fórmula Z es un inhibidor de la serina proteasa NS3/NS4a del VHC.
Existe todavía la necesidad de procedimientos para sintetizar compuestos útiles para el tratamiento o la prevención 20 o la mejora de uno o más síntomas de la hepatitis C.
En vista de la importancia de los inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis C ("VHC"), siempre tienen interés los procedimientos nuevos, novedosos, para fabricar dichos antagonistas.
Resumen de la invención
En una realización, la presente solicitud se refiere a un procedimiento para fabricar un compuesto de fórmula I.
en la que R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo y cicloalquilalquilo.
La invención se refiere también a determinados compuestos intermedios que se sintetizan dentro del procedimiento 5 de fabricación del compuesto de la fórmula I.
El procedimiento de fabricación del compuesto de la fórmula I comprende:
(1) desimetrizar un compuesto de fórmula II con R1OH en presencia de un reactivo quiral, para dar un compuesto de fórmula III:
10
en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo y cicloalquenilalquilo;
(2) aminar el compuesto de fórmula III, obteniendo un compuesto de fórmula IV.
(3) reducir las funcionalidades amida y éster del compuesto de fórmula IV, obteniendo un compuesto de fórmula V. 15
o sales del mismo;
(4) proteger el grupo amino del compuesto de fórmula V, obteniendo un compuesto de fórmula VI:
en la que P representa un grupo protector; 5
(5) oxidar el compuesto de fórmula VI, obteniendo un compuesto de fórmula VII:
(6) añadir R2OH al compuesto de fórmula VII, obteniendo un compuesto de fórmula VIII:
en la que R2 representa H, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo; 10
(7) cianurar el compuesto de fórmula VIII, obteniendo un compuesto de fórmula IX:
(8) hidrolizar el compuesto de fórmula IX con MOR3 o R3OH dando un compuesto de fórmula X:
en la que M se selecciona del grupo que consiste en Li, Na y K, y R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, aralquilo y cicloalquilo; y
(9) desproteger el compuesto de fórmula X, obteniendo el compuesto de fórmula I: 5
u, opcionalmente, aislarlo en forma de sus sales.
El procedimiento de la inventivo para fabricar el compuesto de fórmula I tiene varias ventajas: el procedimiento que se da a conocer en el presente documento es un procedimiento de alto rendimiento, con un control excelente de la estereoquímica, y no requiere purificación cromatográfica. 10
Descripción de la invención
Tal como se han usado anteriormente, y tal como se usan en toda la memoria, se entenderá que los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados:
"Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferentes 15 contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferentes contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. El término "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo 20 puede estar sustituido con uno o varios sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada sustituyente de forma independiente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxilo, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, carboxi y –C(O)O-alquilo. Ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, nonilo, decilo, fluorometilo, trifluorometilo y ciclopropilmetilo. 25
"Alquenilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferentes tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena, y más preferentemente aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una 30 cadena de alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. El término "alquenilo sustituido" significa que el grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, estando seleccionado cada sustituyente de forma independiente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano y alcoxi. Ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-35 metilbut-2-enilo, n-pentenilo, octenilo y decenilo.
"Alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferentes tienen aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena, y más preferentemente aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo están unidos a una 5 cadena de alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. Ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo, 3-metilbutinilo, n-butinilo y decinilo. El término "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, estando seleccionado cada sustituyente de forma independiente del grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo. 10
"Arilo" significa un sistema anular aromático monocíclico o policíclico que comprende aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferentemente aproximadamente 6 a aproximadamente...
Reivindicaciones:
1. Un procedimiento de fabricación de un compuesto de fórmula I:
o sales del mismo, comprendiendo dicho procedimiento:
(1) desimetrizar un compuesto de fórmula II con R1OH en presencia de un reactivo quiral, para dar un 5 compuesto de fórmula III:
en la que R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, alquilarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilo y cicloalquenilalquilo;
(2) aminar el compuesto de fórmula III, para dar un compuesto de fórmula IV. 10
(3) reducir las funcionalidades amida y éster del compuesto de fórmula IV, obteniendo un compuesto de fórmula V.
o sales del mismo; 15
(4) proteger el grupo amino del compuesto de fórmula V, para dar un compuesto de fórmula VI:
en el que P representa un grupo protector;
(5) oxidar el compuesto de fórmula VI, para dar un compuesto de fórmula VII:
(6) añadir R2OH al compuesto de fórmula VII, para dar un compuesto de fórmula VIII: 5
en la que R2 representa H, alquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo o cicloalquilalquilo;
(7) cianurar el compuesto de fórmula VIII, para dar un compuesto de fórmula IX:
(8) hidrolizar el compuesto de fórmula IX con MOR3 o R3OH en un compuesto de fórmula X: 10
en la que M se selecciona del grupo constiutido por Li, Na y K, y R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, aralquilo y cicloalquilo; y (9) desproteger el compuesto de fórmula X, para dar el compuesto de fórmula I:
u, opcionalmente, aislarlo como sales del mismo.
2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, trifluoroetilo, tricloroetilo, propilo, isopropilo, alilo, 3-metil-2-butenil y cinamilo
3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es alilo. 5
4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que P representa un grupo de protección Cbz de un reactivo seleccionado del grupo constituido pro Cbz-Cl, 2-cloro-Cbz-Cl, 2,4-dicloro-Cbz-Cl y 4-bromo-Cbz-ClCbz-Cl.
5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 representa alquilo (C1-C6).
6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R3 representa alquilo (C1-C6).
7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el reactivo quiral se selecciona del grupo que 10 consiste en alcaloides cinchona, enzimas y TADDOLatos de diisopropoxititanio.
8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que dicho alcaloide cinchona se selecciona del grupo que consiste en quinidina, quinidina modificada, cinchonina, epicinchonidina y epiquinina.
9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicho alcaloide cinchona es quinidina.
10. El procedimiento de acuerdo conla reivindicación 1, que además comprende la fabricación de una sal del 15 compuesto de fórmula III añadiendo una amina primaria, secundaria o terciaria.
11. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicha amina primaria es R(+)-α-metilbencilamina.
12. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa 2 comprende añadir una fuente de amonio, una fuente de activación de ácido carboxílico y una base a la reacción.
13. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en el que dicha fuente de amonio se selecciona del grupo 20 que consiste en hidróxido de amonio, cloruro de amonio, bicarbonato de amonio y fosfato de amonio.
14. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en el que dicha fuente de activación carboxílica se selecciona del grupo que consiste en dicarbonato de di-terc-butilo y cloroformiato de isobutilo.
15. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en el que dicha base es piridina.
16. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la reducción de la etapa 3 comprende una primera 25 etapa y una segunda etapa, comprendiendo dicha primera etapa la reducción del éster del compuesto de fórmula V con un agente reductor seleccionado del grupo que consiste en alano, borohidruro de litio y borohidruro de sodio en presencia de trimetilsililo, y comprendiendo dicha segunda etapa la reducción de la amida del compuesto de fórmula V a una amina con un agente reductor seleccionado del grupo que consiste en hidruro de litio y aluminio y triacetoxiborohidruro de sodio. 30
17. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula V de la etapa 3 se aísla en forma de una sal seleccionada del grupo que consiste en una sal benzoato, una sal canfórica, una sal de ácido dibenzoiltartárico, una sal de ácido fumárico y una sal de ácido clorobenzoico.
18. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el compuesto de fórmula V de la etapa 3 se aísla en forma de una sal que tiene la siguiente estructura: 35
19. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la oxidación del compuesto de fórmula VI de la etapa 5 se lleva a cabo usando oxidación mediada con TEMPO.
20. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa 6 comprende adicionalmente la adición de un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido inorgánico, ácido orgánico y ácido de Lewis. 5
21. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula VIII de la etapa 7 se trata con cianuro de trimetilsililo o cianuro de potasio.
22. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa 7 comprende adicionalmente la adición de un catalizador seleccionado del grupo que consiste en trifluoruro de boro-eterato, ácido trifluorometano sulfónico, trimetilsilil éster y SnCl4. 10
23. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula X se desprotege en un disolvente adecuado en presencia de Pd-C a entre 205 y 1240 kPa de hidrógeno, para dar el compuesto de fórmula I.
24. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula I de la etapa 9 se aísla en forma de una sal seleccionada del grupo que consiste en una sal de HCl, sal de ácido p-tolueno sulfónico, una sal 15 de ácido 4-clorobenceno sulfónico y un sal de bromuro de hidrógeno.
25. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 24, en el que el compuesto de fórmula I de la etapa 9 se aísla en forma de una sal que tiene la siguiente estructura:
26. Un compuesto de la fórmula: 20
o sales del mismo.
27. Un compuesto de la fórmula:
28. Un compuesto de la fórmula:
29. Un compuesto de la fórmula:
5
en la que Cbz representa carbobenziloxi.
30. Un compuesto de la fórmula:
en la que Cbz representa carbobenziloxi.
31. Un compuesto de la fórmula: 10
en la que Cbz representa carbobenziloxi.
32. Un compuesto de fórmula:
en la que Cbz representa carbobenziloxi.
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