Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I)

donde:

V es CH2 and W es NR1;

X es CH2;

Y se selecciona entre hidrógeno, halógeno e hidroxi;

Z se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, un grupo sulfonato saliente, SQ, OQ y Q, donde Q es ungrupo alquilo, aralquilo o arilo opcionalmente sustituido; y

R1 es un radical de la fórmula (II)

Procedimiento para preparar inhibidores de nucleósido fosforilasas y nucleosidadas.

CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de determinados análogos de nucleósidos. En particular, la invención se refiere a un procedimiento que incluye la reacción de formaldehído, o un equivalente de formaldehído, con una amina cíclica y un compuesto heteroaromático para proporcionar aminas desazapurinas cíclicas unidas a metileno.

ANTECEDENTES

Los análogos de nucleósidos que son fuertes inhibidores de purina nucleósido fosforilasas (PNP) y purina fosforribosiltransferasas (PPRT) son útiles en el tratamiento de infecciones parasitarias, neoplasias de células T, enfermedades autoinmunes y trastornos inflamatorios {véase, por ejemplo, V.L. Schramm, Biochimica et Biophysica Acta, 1587 (2002) 107-117}. Los análogos son también útiles para inmunosupresión en trasplante de órganos.

Los análogos de nucleósidos relacionados que son fuertes inhibidores de 5’-metiltioadenosin fosforilasa (MTAP) y 5’-metiltioadenosin nucleosidasa (MTAN) son útiles:

(a) como compuestos antimicrobianos, y en la disminución de la virulencia de infecciones microbianas disminuyendo la producción de la ruta de percepción de quórum;

(b) como agentes para el tratamiento de infecciones parasitarias, tales como la malaria, que infecta eritrocitos {véase por ejemplo G.A. Kicska et al., J. Biol. Chem., 277 (2002) 3226-3231}; y

(c) como compuestos antitumorales, posiblemente en terapia de combinación con metotrexato o azaserina.

Los solicitantes han desvelado previamente fuertes inhibidores de tales enzimas en una clase denominada Inmucilinas, basada en desazapurinas unidas de manera covalente directamente a restos aza-azúcar (Patentes de Estados Unidos Nº 5.985.848 y 6.066.722, “Inhibitors of Nucleoside Metabolism”; y documento WO 02/19371, “Nucleoside Metabolism Inhibitors”) .

En la búsqueda de nuevos análogos de nucleósidos y mejorados que son fuertes inhibidores de las nucleósido fosforilasas y nucleosidasas mencionadas anteriormente, los solicitantes también han descubierto una nueva clase de compuestos que son fuertes inhibidores de estas nucleósido fosforilasas e hidrolasas (Solicitud de Patente PCT PCT/NZ03/00186, “Inhibitors of Nucleoside Phosphor y lases and Nucleosidases”) .

La preparación de tales análogos de nucleósidos es por medio de síntesis clínica multietapa. Por consiguiente, el tiempo y coste necesario para cada síntesis puede ser considerable. Por lo tanto hay una necesidad de métodos más eficaces y rentables en la preparación de compuestos en esta nueva clase.

La reacción de Mannich es una reacción de condensación entre tres componentes, concretamente una amina, formaldehído y un compuesto con un átomo de hidrógeno activo tal como un compuesto heteroaromático, por ejemplo, indol (páginas 812-814, del Libro de Texto Vogel de Practical Organic Chemistr y , 4ª Edición, revisado por B.S. Furniss, A.J. Hannaford, V. Rogers, P.W.G. Smith y A.R. Tatchell, Longmans, Londres, 1978) .

Las reacciones de Mannich se han usado para ensamblar compuestos que incorporan un resto de 9-desazapurina unido mediante un grupo metileno a aminas alifáticas y alicíclicas [G.A. Modnikova et al., “Pyrrolo[3, 2-d]pyrimidines. III. 7-Aminomethyl-substituted pyrrolo[3, 2-d]pyrimidines”, Khim. farm. Zh., 1983, 352-356 (traducción al Inglés) ]. También se han ensamblado compuestos que incorporan un resto de pirimidina unido mediante un grupo metileno a una amina secundaria cíclica usando reacciones de Mannich. [V.V. Filichev y E.B. Pedersen, “Synthesis of 1’-aza-C-nucleosides from (3R, 4R) -4- (hydroxymethyl) pyrrolidin-3-ol”, Tetrahedron, 57 (2001) 9163-9168].

Los solicitantes han descubierto ahora que puede usarse una reacción de Mannich para preparar compuestos que incorporen un resto de 9-desazapurina o un resto de 8-aza-9-desazapurina (o sus análogos 2-aza) unidos mediante un grupo metileno a una amina secundaria cíclica. Estos compuestos se describen como fuertes inhibidores, o posiblemente fuertes inhibidores, de nucleósido fosforilasas y nucleosidasas en la Solicitud de Patente PCT PCT/NZ03/00186.

Por lo tanto es un objeto de la presente invención proporcionar un procedimiento para preparar estos compuestos o al menos proporcionar una elección útil.

DECLARACIONES DE LA INVENCIÓN [0011] En un primer aspecto, la invención proporciona procedimientos para preparar un compuesto de la fórmula (I)

donde:

V es CH2y W es NR1;

X es CH2;

Y se selecciona entre hidrógeno, halógeno e hidroxi; 10 Z se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, un grupo sulfonato saliente, SQ, OQ y Q, donde Q es un grupo alquilo, aralquilo o arilo opcionalmente sustituido; y

R1

es un radical de la fórmula (II)

donde: 15

A es CH;

B se selecciona entre OH, NH2, NHR6 y halógeno, donde R6 es un grupo alquilo, aralquilo o arilo

opcionalmente sustituido; D se selecciona entre NH2, NHR7, hidrógeno, donde R7 es un grupo alquilo, aralquilo o arilo 20 opcionalmente sustituido; y E es N;

que incluyen hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III)

donde:

V es CH2y W es NH;

X es CH2;

Y se selecciona entre hidrógeno, halógeno e hidroxi; y

Z se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, un grupo sulfonato saliente, SQ, OQ y Q, donde Q es un

grupo alquilo, aralquilo o arilo opcionalmente sustituido;

con un compuesto de la fórmula (IV)

donde A, B, D y E son como se han definido anteriormente;

y con formaldehído o para-formaldehído.

Preferiblemente, Z es hidrógeno, halógeno, hidroxi, SQ u OQ, donde Q es un grupo alquilo, aralquilo o arilo opcionalmente sustituido. Se prefiere adicionalmente que Y sea H.

Preferiblemente, W es NR1, V es CH2 y X es CH2. También se prefiere que R1 sea un radical de fórmula (II) 15 como se define en la reivindicación 1, donde A es CH y E es N.

Se prefiere adicionalmente que D sea H o NH2. Además, se prefiere que B sea NH2, OH o Cl.

Los procedimientos preferidos de la invención incluyen aquellos en los que Z en el compuesto de fórmula (I) 20 es metanosulfonato, p-toluenosulfonato o trifluorometanosulfonato. Más preferiblemente Z es metanosulfonato.

Los procedimientos preferidos de la invención también incluyen aquellos en los que los compuestos de fórmula (III) y (IV) se hacen reaccionar con formaldehído. Como alternativa se prefiere que los compuestos de fórmula

(III) y (IV) se hagan reaccionar con un equivalente de formaldehído, tal como paraformaldehído.

Los procedimientos más preferidos de la invención incluyen aquellos en los que el compuesto de fórmula (I) es:

(3R, 4R) -1-[ (9-deazahipoxantin-9-il) metil]-3-hidroxi-4-hidroximetil-pirrolidina;

(3R, 4R) -1-[ (9-deaza-adenin-9-il) metil]-3-hidroxi-4- (hidroximetil) -pirrolidina; (3R, 4S) -4- (benciltiometil) 1-[ (9-deaza-adenin-9-il) metil]-3-hidroxi-pirrolidina; (3R, 4S) -4- (4-clorofeniltiometil) 1-[ (9-deaza-adenin-9-il) metil]-3-hidroxi-pirrolidina; (3R, 4R) -1-[ (6-cloro-9-deazapurin-9-il) metil]-3-hidroxi-4- (hidroximetil) -pirrolidina (3R, 4R) -1-[ (9-deaza-adenin-9-il) metil]-3-hidroxi-4- (metanosulfonil) -pirrolidina;

(3R, 45) -1-[ (9-deaza-adenin-9-il) metil]-3-hidroxi-4- (metiltiometil) -pirrolidina; (3R, 4S) -4- (etiltiometil) -1-[ (9-deaza-adenin-9-il) metil]-3-hidroxi-pirrolidina; (3R, 4S) -1-[ (9-deaza-adenin-9-il) metil]-3-hidroxi-4- (propiltiometil) -pirrolidina; (3R, 4S) -1-[ (9-deaza-adenin-9-il) metil]-3-hidroxi-4- (isopropiltiometil) -pirrolidina; (3R, 4S) -4- (butiltiometil) -1-[ (9-deaza-adenin-9-il) metil]-3-hidroxi-pirrolidina;

(3R, 4S) -1-[ (9-deaza-adenin-9-il) metil]-3-hidroxi-4- (feniltiometil) -pirrolidina; (3R, 4S) -1-[ (9-deaza-adenin-9-il) metil]-4- (4-fluorofeniltiometil) -3-hidroxi-pirrolidina; (3R, 4S) -4- (3-clorofeniltiometil)... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I)

donde:

V es CH2 and W es NR1; X es CH2;

Y se selecciona entre hidrógeno, halógeno e hidroxi; Z se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, un grupo sulfonato saliente, SQ, OQ y Q, donde Q es un grupo alquilo, aralquilo o arilo opcionalmente sustituido; y

R1

es un radical de la fórmula (II)

donde:

A es CH; B se selecciona entre OH, NH2, NHR6 y halógeno, donde R6 es un grupo alquilo, aralquilo o arilo20 opcionalmente sustituido; D se selecciona entre NH2 NHR7 e hidrógeno, donde R7 es un grupo alquilo, aralquilo o arilo opcionalmente sustituido; y E es N;

que incluye hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III)

donde: V es CH2y W es NH;

X es CH2;

Y se selecciona entre hidrógeno, halógeno e hidroxi; y

Z se selecciona entre hidrógeno, halógeno, hidroxi, un grupo sulfonato saliente, SQ, OQ y Q, donde Q es un

grupo alquilo, aralquilo o arilo opcionalmente sustituido;

con un compuesto de la fórmula (IV)

donde A, B, D y E son como se han definido anteriormente; y con formaldehído o paraformaldehído.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, donde Z es hidrógeno, halógeno, hidroxi, SQ u OQ, donde Q

es un grupo alquilo, aralquilo o arilo opcionalmente sustituido. 15

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde Y es H.

4. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde D es H o NH2.

20 5. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde B es NH2, OH o Cl.

6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde Z es metanosulfonato, p-toluenosulfonato o trifluorometanosulfonato.

25 7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, donde Z es metanosulfonato.

8. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 donde los compuestos de fórmula (III) y (IV) se hacen reaccionar con formaldehído.

30 9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 donde el compuesto de fórmula (I) es:

(3R, 4R) -1-[ (9-deazahipoxantin-9-il) metil]-3-hidroxi-4-hidroximetil-pirrolidina; (3R, 4R) -1-[ (9-deaza-adenin-9-il) metil]-3-hidroxi-4- (hidroximetil) -pirrolidina; (3R, 4S) -4- (benciltiometil) 1-[ (9-deaza-adenin-9-il) metil]-3-hidroxi-pirrolidina;

(3R, 4S) -4- (4-clorofeniltiometil) 1-[ (9-deaza-adenin-9-il) metil]-3-hidroxi-pirrolidina; (3R, 4R) -1- ( (6-cloro-9-deazapurin-9-il) metil]-3-hidroxi-4- (hidroximetil) -pirrolidina (3R, 4R) -1-[ (9-deaza-adenin-9-il) metil]-3-hidroxi-4- (metanosulfonil) -pirrolidina; (3R, 4S) -1-[ (9-deaza-adenin-9-il) metil]-3-hidroxi-4- (metiltiometil) -pirrolidina; (3R, 4S) -4- (etiltiometil) -1-[ (9-deaza-adenin-9-il) metil]-3-hidroxi-pirrolidina;

(3R, 4S) -1-[ (9-deaza-adenin-9-il) metil]-3-hidroxi-4- (propiltiometil) -pirrolidina; (3R, 4S) -1-[ (9-deaza-adenin-9-il) metil]-3-hidroxi-4- (isopropiltiometil) -pirrolidina; (3R, 4S) -4- (butiltiometil) -1-[ (9-deaza-adenin-9-il) metil]-3-hidroxi-pirrolidina; (3R, 4S) -1-[ (9-deaza-adenin-9-il) metil]-3-hidroxi-4- (feniltiometil) -pirrolidina; (3R, 4S) -1- ( (9-deaza-adenin-9-il) metil]-4- (4-fluorofeniltiometil) -3-hidroxi-pirrolidina;

45 (3R, 4S) -4- (3-clorofeniltiometil) -1-[ (9-deaza-adenin-9-il) metil]-3-hidroxi-pirrolidina; (3R, 4S) -1-[ (9-deaza-adenin-9-il) metil]-3-hidroxi-4- (ciclohexiltiometil) pirrolidina; (3R, 4S) -1-[ (9-deaza-adenin-9-il) metil]-3-hidroxi-4- (4-piridiltiometil) -pirrolidina; (3R, 4R) -1-[ (9-deaza-adenin-9-il) metil]-3-hidroxi-4- (metoximetil) -pirrolidina; (3R, 4R) -4- (benciloximetil) -1-[ (9-deaza-adenin-9-il) metil]-3-hidroxi-pirrolidina;

50 (3R, 4R) -1-[ (9-deazaguanin-9-il) metil]-3-hidroxi-4-hidroximetil-pirrolidina; (3R, 4S) -1-[ (9-deazahipoxantin-9-il]-3-hidroxi-4- (propiltiometil) -pirrolidina; (3R, 4S) -4- (butiltiometil) -1-[ (9-deazahipoxantin-9-il) metil]-3-hidroxi-pirrolidina; (3R, 4S) -1-[ (9-deaza-6-cloro-purin-9-il) metil]-3-hidroxi-4- (2-feniletil) pirrolidina;

(3R, 4S) -1-[ (9-deazaadenin-9-il) metil]-3-hidroxi-4-propil-pirrolidina; (3R, 4S) -1-[ (9-deazahipoxantin-9-il) metil]-3-hidroxi-4-propilpirrolidina; o (3R, 4S) -1-