Procedimiento para la preparación de micelas poliméricas mediante separación de fase de un copolímero en bloque.

Un procedimiento para preparar una composición micelar polimérica biodegradable que comprende lasetapas de:



1) mezclar una cantidad efectiva de un copolímero en bloque anfifílico que tiene un componente hidrófilo debloque A de poli(alquilenglicol) y un componente hidrófobo de bloque B de polímero biodegradable y unmedio de separación de fase que comprende un poli(etilenglicol) líquido, y calentar la mezcla resultante paraobtener una solución de dicho copolímero en bloque en dicho líquido de poli(etilenglicol);

2) enfriar dicha disolución provocando que dicho copolímero en bloque se separe de dicho poli(etilenglicol)como micelas poliméricas mediante separación de fases en dicha solución;

3) dializar dicha solución contra un exceso de agua para eliminar el polietilenglicol líquido, y

4) liofilizar dicha solución acuosa dializada formando de ese modo una composición micelar polimérica enestado en polvo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/KR2001/000765.

Solicitante: SAMYANG BIOPHARMACEUTICALS CORPORATION .

Inventor/es: SEO, MIN-HYO, YI,Yil-Woong, YU,JAE WON.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K47/34 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 47/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos utilizados, p. ej. portadores o aditivos inertes; Agentes de direccionamiento o agentes modificadores enlazados químicamente al ingrediente activo. › Compuestos macromoleculares obtenidos por reacciones distintas a aquellas en las que intervienen solamente enlaces insaturados carbono-carbono, p. ej. poliésteres, poly(amino ácidos), polisiloxanos, polifosfacinas, copolímeros de polialquilenglicol o poloxámeros (A61K 47/10 tiene prioridad).
  • A61K9/107 A61K […] › A61K 9/00 Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto particular. › Emulsiones.
  • A61K9/19 A61K 9/00 […] › liofilizados.

PDF original: ES-2390066_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Procedimiento para la preparación de micelas poliméricas mediante separación de fase de un copolímero en bloque.

CAMPO TÉCNICO

La presente invención proporciona un procedimiento para la preparación y la aplicación farmacéutica de micelas poliméricas. La micela, que se utiliza como una portadora para medicamentos hidrófobos, se prepara mediante la separación de fases de una composición polimérica biodegradable que contiene un copolímero en bloque que tiene un componente de carácter hidrófilo poli (alquilenglicol) y un componente hidrófobo polímero biodegradable suspendido en un medio poli (etilenglicol) .

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA

Muchos medicamentos importantes son hidrófobos y tienen una solubilidad limitada en agua. Para alcanzar el efecto terapéutico esperado de tales medicamentos, se requiere normalmente que se administre a un paciente una forma solubilizada del medicamento. Por lo tanto, la solubilización de un medicamento poco soluble en agua es una tecnología clave en la preparación de una formulación para administración del medicamento oral o parenteral, especialmente intravenosa, . Los procedimientos comunes usados para la solubilización de medicamentos poco solubles en agua son: i) disolver el medicamento en un co-disolvente de un disolvente orgánico miscible en agua y agua, ii) modificar el medicamento a su sal que es soluble en agua, iii) formar una complejo de medicamento soluble con un agente complejante y iv) micelizar el medicamento en un medio acuoso con un tensioactivo (Leon Lachman, "The theor y and Practice of Industrial Pharmacy", Lea & Febiger, Philadelphia, 1986) .

Los procedimientos de solubilización utilizando tensioactivos, sin requerir ningún cambio en la estructura química de un medicamento, se han utilizado ampliamente para solubilizar diversos medicamentos. Los tensioactivos no iónicos, por ejemplo ésteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitan (Tween®) y éteres de polioxietileno (Brij™o Myrj™) , se utilizan comúnmente como agentes tensioactivos de alquilo. La patente europea EP 0645145 describe un procedimiento para solubilizar un típico medicamento poco soluble agua, paclitaxel, mediante el uso de Cremophor EL™, un derivado de aceite de ricino de polioxietileno. El uso de estos tensioactivos, no obstante, está restringido debido a los efectos secundarios tóxicos, tales como hipersensibilidad. Tienen limitaciones ya que su mala capacidad para estabilizar micelas puede producir precipitación del medicamento cuando la solución micelar se almacena o ha de permanecer en un lugar durante un período prolongado de tiempo.

Las micelas poliméricas han sido investigadas recientemente como portadores potenciales para medicamentos hidrófobos (Eur. J. Pharm. Biopharm. 48 (1999) 101-111) . El artículo de So et al. "Metoxy poliethylene glicol and epsilon-caprolactone anphiphilic block copolymer y c micelle containing indomethacin. II. Micelle formation and drug release behaviours", publicado en J. Controlled Release volumen 51, número 1, 1998, describe en las páginas 13 a 22 micelas como portadores potenciales para medicamentos. Las micelas poliméricas se caracterizan por una estructura de núcleo-cáscara que consiste en núcleo hidrófobo interior y una cáscara exterior hidrófila. Un medicamento poco soluble en agua se encierra dentro del núcleo hidrófobo de la micela. Hay dos procedimientos típicos para encerrar un medicamento poco soluble en agua en el núcleo hidrófobo de la micela: a) un copolímero en bloque y un medicamento poco soluble en agua se disuelven en un disolvente orgánico miscible con agua, tal como etanol o N, N-dimetil formamida (DMF) , y la solución se dializa en agua (procedimiento de diálisis) y b) una solución de medicamento de un disolvente orgánico no mezclable con agua, tal como diclorometano o cloroformo, se añade a una solución polimérica acuosa y el disolvente orgánico se evapora de la mezcla en solución (Método de evaporación Emulsión-Disolvente O / W) .

Yokoyama et al. (solicitudes de patente números 5.510.103 y 5.449.513) describen procedimientos para incorporar un medicamento poco soluble en agua en el núcleo interior de una micela polimérica usando un copolímero de dos bloques tipo AB compuesto de un bloque metoxipolietilenglicol hidrófilo (A) y un poliaminoácido hidrófobo (B) . De acuerdo con los procedimientos descritos, una solución acuosa micelar del copolímero de dos bloques y una solución de disolvente orgánico del componente hidrófobo se preparan en recipientes separados. Las dos soluciones se mezclan y se agitan de forma simple, se calientan o se sonican para incorporar el medicamento hidrofóbo en las micelas poliméricas. La diálisis se realiza a continuación en la que la solución polímera acuosa y la solución de medicamento en DMF se mezclan juntos y la mezcla se dializa contra un exceso de agua. Por lo tanto, estos procedimientos requieren la preparación de una solución acuosa micelar antes de incorporar un medicamento en la micela polimérica [ (a) G. Kwon, et al, Block copollymer micelles for drug deliver y : loading and release of doxorubicin,

J. Contr. Versión 48 (1997) 195-201, (B) G. Kwon, et al., Physical entrapment of Adr y amicin in AB block copolymer micelles, Pharm. Res. 12 (1995) 192-195].

X. Zhang et al. informaron de que una micela polimérica preparada con un copolímero de dos bloques de poli (ácido láctico) y monometoxi poli (etilenglicol) era útil como portador de paclitaxel (X. Zhang et al., Int. J. Pharm. 132 (1996) 195-206) , Y Shin et al. describen un procedimiento de solubilización para indometacina utilizando un copolímero de dos bloques de poli (etilenglicol) y policaprolactona (I. Gyun Shin et al., J. Contr. Rel., 51 (1998) 13-22) . En estos procedimientos, un medicamento poco soluble en agua se incorpora en una micela polimérica, en donde los polímeros son biocompatibles y biodegradables. Según sus procedimientos, un medicamento y un copolímero en bloque se disuelven conjuntamente en un disolvente orgánico, especialmente en un disolvente orgánico miscible en agua tal como tetrahidrofurano o dimetilformamida. Las micelas poliméricas se preparan dializando primero la solución en agua y, a continuación, liofilizando la solución micelar acuosa. Alternativamente, se prepara una solución de un polímero y medicamento en un disolvente orgánico mezclable con agua, acetonitrilo. El disolvente orgánico se evapora lentamente hasta alcanzar una matriz homogénea medicamento-polímero de y la matriz se dispersa entonces en un medio acuoso a aproximadamente 60 º C para formar las micelas poliméricas. Se afirma que no puede formarse una micela polimérica que contiene el medicamento si un otro disolvente orgánico diferente a acetonitrilo, tal como cloroformo, diclorometano, acetato de etilo, acetona, metanol, etanol, o tetrahidrofurano se utiliza para disolver el medicamento y el polímero. Las soluciones acuosas de micelares poliméricos se preparan por calentamiento, tratamiento con ultrasonidos, vórtice, o mezclado mecánico.

Tal y como se describió anteriormente, un procedimiento convencional de solubilización para un medicamento difícilmente soluble en agua usando micelas poliméricas emplea etapas complejas que incluyen la formación de una solución micelar polimérica acuosa que contiene un medicamento poco soluble en agua, seguida por la preparación de un polvo liofilizado. Además, el producto en polvo debe ser reconstituido después, y cuando se usa en un hospital u otro entorno, no es posible almacenar el producto en una solución acuosa durante un período prolongado debido al componente hidrolizable y biodegradable en el polímero. Otra desventaja es que este procedimiento no puede ser aplicado a un polímero que tenga una temperatura de fusión por debajo de aproximadamente 50 ° C. Además, todos los procedimientos existentes para la incorporación de un medicamento dentro de la micela requieren el uso de un disolvente orgánico y la preparación de las micelas poliméricas en un medio acuoso. Es muy difícil eliminar completamente el disolvente orgánico en el proceso de preparar una micela polimérica o de incorporar un medicamento dentro de la micela. Además, el disolvente orgánico restante disminuye la estabilidad de la micela en agua y hace que sea difícil controlar la velocidad de liberación del medicamento.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención describe un procedimiento de preparación de un sistema no acuoso micelar polimérico sin el uso de importantes cantidades de un disolvente orgánico que podrían tener efectos secundarios... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para preparar una composición micelar polimérica biodegradable que comprende las etapas de: 1) mezclar una cantidad efectiva de un copolímero en bloque anfifílico que tiene un componente hidrófilo de bloque A de poli (alquilenglicol) y un componente hidrófobo de bloque B de polímero biodegradable y un medio de separación de fase que comprende un poli (etilenglicol) líquido, y calentar la mezcla resultante para obtener una solución de dicho copolímero en bloque en dicho líquido de poli (etilenglicol) ; 2) enfriar dicha disolución provocando que dicho copolímero en bloque se separe de dicho poli (etilenglicol) como micelas poliméricas mediante separación de fases en dicha solución; 3) dializar dicha solución contra un exceso de agua para eliminar el polietilenglicol líquido, y 4) liofilizar dicha solución acuosa dializada formando de ese modo una composición micelar polimérica en estado en polvo.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que la cantidad efectiva de copolímero en bloque anfifílico está dentro del rango entre 5 y 95 % en peso en base al peso total de la mezcla.

3. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho polietilenglicol líquido utilizado es un miembro seleccionado del grupo que consiste en dihidroxi polietilenglicol, dialcoxi polietilenglicol, y diaciloxi polietilenglicol con un peso molecular de entr.

20. 10.000 Daltons y una temperatura de fusión inferior a 65 °

C.

4. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho medio de separación de fase poli (etilenglicol) comprende además agua en una cantidad de entre 0, 1 ~ 10% en peso para facilitar la separación de fases.

5. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicha composición micelar polimérica biodegradable contiene una cantidad efectiva de un medicamento hidrófobo, que se mezcla con dicho copolímero en bloque anfifílico y dicho medio de separación de fases en dicha etapa 1) .

6. El procedimiento según la reivindicación 5, en el que dicho polietilenglicol líquido es un miembro seleccionado del grupo que consiste en dihidroxi polietilenglicol, dialcoxi polietilenglicol, y diaciloxi polietilenglicol y tiene un peso molecular de entre 200 - 10.000 Daltons y una temperatura de fusión inferior a 65 ° C.

7. El procedimiento según la reivindicación 5, en el que se añade agua destilada en dicho medio de separación de fases en una cantidad de entre 0, 1 ~ 10% en peso para facilitar la separación de fases.

8. El procedimiento según la reivindicación 5, en el que un disolvente orgánico seleccionado de entre el grupo que consiste en etanol, ácido acético y acetona se añade a dicho medio de separación de fases con una cantidad de entre 0, 1 ~ 20% en peso para aumentar la solubilidad del medicamento hidrófobo.

9. El procedimiento según la reivindicación 5, en el que dicho copolímero en bloque anfifílico en la mezcla es entre 1 ~ 50% en peso, y dicho medicamento hidrófobo es entre 0, 1 ~ 20% en peso, en base al peso total del medicamento y el copolímero en bloque.

10. El procedimiento según la reivindicación 5, en el que dicho medicamento hidrófobo se selecciona del grupo que consiste en paclitaxel, ciclosporina, prostaglandina, doxorrubicina, testosterona, cisplatino, y camptotecina.

11. El procedimiento según la reivindicación 5, en el que un compuesto estabilizante seleccionado del grupo que consiste en manitol, sorbitol, sacarosa y lactosa se añade a dicha mezcla, con una cantidad de entre 0, 1 ~ 200% en peso en base al peso total del medicamento y el copolímero en bloque, para aumentar la estabilidad de la micela liofilizada.


 

Patentes similares o relacionadas:

Métodos mejorados para la preparación de escualeno, del 15 de Julio de 2020, de NOVARTIS AG: Un procedimiento para la preparación de escualeno a partir de una composición que comprende escualeno a partir de una fuente animal, dicho procedimiento comprendiendo […]

Tratamiento de disfunción eréctil y otras indicaciones, del 1 de Julio de 2020, de STRATEGIC SCIENCE & TECHNOLOGIES, LLC: Una composición para su uso en un método de tratamiento de la disfunción sexual en un sujeto, preferiblemente un sujeto humano, comprendiendo la composición: […]

Formulaciones parenterales mejoradas de agentes farmacéuticos lipófilos y procedimientos de preparación y uso de las mismas, del 1 de Julio de 2020, de PLATFORM BRIGHTWORKS TWO, LTD: Una solución homogénea no acuosa que comprende un agente farmacéutico lipófilo solubilizado y un disolvente polimérico líquido anfifílico, que […]

COMPLEJO MICELAR TERNARIO FORMADO POR UN SIALOGLICOESFINGOLÍPIDO, UNA SUSTANCIA TERAPÉUTICAMENTE ACTIVA Y UN ANTICUERPO, del 18 de Junio de 2020, de CONSEJO NACIONAL DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS Y TECNICAS (CONICET) (33.3%): Una composición farmaceútica soluble en solución acuosa caracterizada porque comprende sialoglicoesfingolípidos; polipéptidos seleccionados del conjunto comprendido […]

Producto de solubilización de resveratrol para fines farmacéuticos, del 27 de Mayo de 2020, de AQUANOVA AG: Producto de solubilización que consiste en resveratrol y polisorbato 80 y polisorbato 20 así como al menos un triglicérido de cadena media […]

Composición farmacéutica tópica a base de alcanos semifluorados, del 13 de Mayo de 2020, de NOVALIQ GMBH: Una composición farmacéutica tópica para usar en la prevención o el tratamiento de una enfermedad o afección que afecta la piel o un apéndice de la piel, que comprende […]

Agente terapéutico para la disfunción meibomiana, del 6 de Mayo de 2020, de SANTEN PHARMACEUTICAL CO., LTD.: Una composición farmacéutica que comprende sirolimus a una concentración de 0,01 a 0,5% (p/v) como único ingrediente activo para uso en la supresión de la obstrucción de […]

Agente de direccionamiento para células cancerosas o fibroblastos asociados con cáncer, del 29 de Abril de 2020, de NITTO DENKO CORPORATION: Composición para su uso en el tratamiento de cáncer en el que están implicados fibroblastos asociados con cáncer, caracterizada porque la composición comprende un portador […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .