Un procedimiento para la preparación de (+)duloxetina o una sal de adición de ácidos de la misma que comprende:

i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II), con un compuesto de fórmula (III) en un disolvente adecuado, proporcionando (±)N-metil duloxetina racémica de fórmula (ii) resolver la (±)N-metil duloxetina racémica de fórmula (IV) con una cantidad inferior que la estequiométrica de un ácido quiral en combinación con cantidades adecuadas de un ácido halohídrico en un disolvente adecuado dando una sal del ácido quiral y (+)N-metil dulotexina, sustancialmente exenta de (-)N-metil dulotexina; (iii) desmetilar la (+)N-metil dulotexina preparada en la etapa (ii) dando (+)dulotexina u otra sal de adición de ácidos en forma enantioméricamente pura

Campo de la invención

5 La presente invención proporciona un procedimiento para la resolución del intermedio clave N,N-dimetil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propanamina, útil en la síntesis de duloxetina en forma enantioméricamente pura.

Antecedentes de la invención

10 La duloxetina, (S)-(+)-N-metil-3-(1-naftaleniloxi)propanamina, que tiene la fórmula (I), es un antidepresivo útil.

**(Ver fórmula)**

15 La duloxetina se describe en los documentos de patente de Estados Unidos 5,023,269, 4,956,388 y en Tetrahedron Letters, 31, (49), 7101-04, 1990. También se ha informado de siete rutas de síntesis diferentes en Drugs of the Future 2000, 25(9) 907-916 . Estas síntesis comprenden bien la resolución de un intermedio clave o bien una reducción estereoespecífica de un grupo ceto a grupo alcohol.

20 El documento WO 2004/056795 desvela que un intermedio quiral particular para la síntesis de (+)duloxetina, particularmente

**(Ver fórmula)**

experimenta una racemización considerable durante su acoplamiento con un haluro de 1-naftilo en las condiciones de reacción que se usan en la técnica anterior. En particular, en presencia de una base fuerte, tal como hidruro de sodio, y un disolvente prótico polar, tal como DMSO, puede regenerarse el anión en la posición alfa del anillo de tiofeno, provocando la racemización total o parcial del producto condensado. Por lo tanto, no se considera adecuada una resolución temprana.

No obstante, es bien conocido que para que el procedimiento sea económicamente ventajoso es importante llevar a cabo la resolución lo más pronto posible y no sobre el compuesto final. También es importante minimizar el riesgo de racemización durante las etapas subsiguientes seleccionando el intermedio adecuado. Por otra parte, los agentes de resolución son frecuentemente caros y, por lo tanto, la limitación de las cantidades de dichos reactivos representa una ventaja.

Los documentos WO 2006/045255 y WO 2006/027998 dan a conocer un procedimiento para la preparación de (+)-duloxetina que comprende la resolución de N-metil duloxetina con un ácido quiral, seguido de desmetilación.

Se ha descubierto ahora un procedimiento, que es ventajoso, porque evita la racemización, y es más económico, con el que se obtiene una forma enantioméricamente pura de (+)duloxetina. En particular, el procedimiento de la invención consigue las ventajas descritas anteriormente realizando la resolución no como una etapa final en el procedimiento de reacción, sino resolviendo el intermedio N,N-dimetil-3-(1-naftaleniloxi)-3-(2-tienil)propanamina (N-metil duloxetina) y, además, usando una cantidad inferior a la estequiométrica del costoso agente de resolución.

Descripción de la invención

La presente invención, por lo tanto, proporciona un procedimiento para la preparación de (+)duloxetina o una sal de adición de ácidos de la misma, que comprende:

(i) la resolución racémica de (±)N-metil duloxetina con una cantidad inferior a la estequiométrica de un ácido quiral en combinación con cantidades adecuadas de un ácido halohídrico dando una sal del ácido quiral y (+)N-metil duloxetina, sustancialmente exenta de (-)N-metil duloxetina;

(ii) la desmetilación de la (+)N-metil duloxetina preparada en (i) para obtener (+)duloxetina u otra sal de adición de ácidos en forma enantioméricamente pura.

La etapa de resolución (i) se realiza con una combinación de un ácido quiral adecuado y un ácido halohídrico, en una relación molar adecuada con la (±)N-metil duloxetina, en un disolvente adecuado. El ácido quiral puede seleccionarse típicamente del grupo constituido por ácido mandélico, ácido tartárico, ácido di-p-toluiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido canforsulfónico y similares. Los expertos en la técnica pueden seleccionar otros ácidos quirales adecuados, estando dentro del ámbito de la presente invención el uso de los mismos en un procedimiento como el descrito anteriormente. Los ácidos halohídricos incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico y yodhídrico y, preferentemente, los ácidos clorhídrico y bromhídrico. Preferentemente, el ácido quiral que se usa en el procedimiento de acuerdo con la invención es ácido (D)-(-)-tartárico. En consecuencia, la relación molar (±)N-metil duloxetina: ácido quiral: ácido halohídrico varía entre 1: 0,5: 0,5 y 1: 1: 1. Preferentemente, la relación molar (±)N-metil duloxetina: ácido quiral: ácido halohídrico que se usa en el procedimiento de la invención es 1,00: 0,70: 0,43. En consecuencia, el disolvente es un alcano inferior, tal como metanol o etanol, aunque también pueden usarse otros disolventes. El etanol es un disolvente preferente.

Dichas sales de un ácido quiral y (+)N-metil duloxetina, sustancialmente exentas de ()N-metil duloxetina, son intermedios útiles para la preparación de la base libre u otra sal de adición de ácidos de la (+)duloxetina.

Las sales adecuadas que proporciona la invención incluyen mandelato de (+)N-metil duloxetina, tartrato de (+)N-metil duloxetina, di-p-tartrato de (+)N-metil duloxetina, dibenzoiltartrato de (+)N-metil duloxetina, canforsulfonato de (+)N-metil duloxetina y similares. Una sal preferente de la invención es el tartrato de (+)N-metil duloxetina.

Pueden transformarse sales intermedias preparadas de acuerdo con la invención en base libre de (+)duloxetina u otra sal de adición de ácidos según la etapa (ii) de dicho procedimiento. En consecuencia, se trata con una base, tal como hidruro de sodio, una sal intermedia del ácido quiral y (+)N-metil duloxetina, proporcionando una base libre, y después se desmetila para obtener (+)-duloxetina en forma enantioméricamente pura. La misma base libre puede, si se desea, transformarse en una sal de adición de ácidos de la misma. Se obtienen sales adecuadas de adición de ácidos mediante la reacción bien con ácidos orgánicos o bien con ácidos inorgánicos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico y fosfórico. Ejemplos de ácidos orgánicos incluyen ácido para-toluenosulfónico, metanosulfónico, oxálico, parabromofenilsulfónico, carbónico, succínico, benzoico y acético. Dichas sales farmacéuticamente aceptables incluyen, así, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexino-1,6dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, -hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, mandelato y sales similares. Son sales preferentes el clorhidrato, bromhidrato, oxalato y mandelato. El clorhidrato es particularmente preferente.

Un procedimiento particularmente preferente de acuerdo con la presente invención comprende:

(i) la resolución racémica de (±)N-metil duloxetina con una combinación de ácido (D)-(-)tartárico y ácido clorhídrico para dar tartrato de (+)N-metil duloxetina, sustancialmente exento de (-)N-metil duloxetina; y

(ii) la conversión del tartrato de (+)N-metil duloxetina preparado en la etapa (i) en clorhidrato de (+)duloxetina.

El procedimiento de la invención proporciona preferentemente (+)N-metil duloxetina en forma enantiomérica sustancialmente pura. Así, la relación molar (+)N-metil duloxetina: (-)Nmetil duloxetina tal como se prepara por medio de la presente invención puede ser al menos aproximadamente 95: 5, preferentemente al menos aproximadamente 98: 2, de modo más preferente al menos aproximadamente 99: 1. Preferentemente, la (+)duloxetina preparada por medio del procedimiento de la invención tiene una pureza enantiomérica de al menos aproximadamente el 99 %, más particularmente de al menos el 99,5 %.

El rendimiento en (+)N-metil duloxetina que se logra en el procedimiento de la invención puede aumentarse realizando una o más, por ejemplo dos o tres, recristalizaciones en la etapa (i). Con este fin, una sal cristalina que se obtiene mediante resolución puede disolverse en un disolvente f y la sal se recristaliza a partir de la solución resultante. De este modo puede aumentarse la proporción de una...

1. Un procedimiento para la preparación de (+)duloxetina o una sal de adición de ácidos

de la misma que comprende: i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II),

**(Ver fórmula)**

con un compuesto de fórmula (III)

**(Ver fórmula)**

en un disolvente adecuado, proporcionando (±)N-metil duloxetina racémica de fórmula

10 (IV)

**(Ver fórmula)**

(ii) resolver la (±)N-metil duloxetina racémica de fórmula (IV) con una cantidad inferior que la estequiométrica de un ácido quiral en combinación con cantidades adecuadas de un ácido halohídrico en un disolvente adecuado dando una sal del ácido quiral y (+)N-metil

15 dulotexina, sustancialmente exenta de (-)N-metil dulotexina;

(iii) desmetilar la (+)N-metil dulotexina preparada en la etapa (ii) dando (+)dulotexina u otra sal de adición de ácidos en forma enantioméricamente pura.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el ácido quiral se selecciona de entre ácido mandélico, ácido tartárico, ácido di-p-toluiltartárico, ácido dibenzoiltartárico y ácido canforsulfónico.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el ácido quiral es ácido tartárico.

4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el ácido halohídrico se selecciona de entre ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido yodhídrico.

5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el ácido halohídrico es ácido clorhídrico.

6. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la relación molar (±)N15 metil duloxetina: ácido quiral: ácido halohídrico varía entre 1: 0,5: 0,5 y 1: 1: 1.

7. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la relación molar (±)Nmetil duloxetina: ácido quiral: ácido halohídrico es 1: 0,70: 0,43

8. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el disolvente adecuado para la etapa (ii) es metanol o etanol.

9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el disolvente es etanol.