Procedimiento para la preparación estereoselectiva de (-)-halofenato e intermedios para el mismo.

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I):

en la que

R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en:

y

cada R2 es un miembro seleccionado de forma independiente del grupo que consiste en alquilo (C1-C4), halo,haloalquilo (C1-C4), amino, aminoalquilo (C1-C4), amido, amidoalquilo(C1-C4), alquil (C1-C4)sulfonilo, alquil (C1-C4)sulfamilo, alcoxi (C1-C4), heteroalquilo (C1-C4), carboxi y nitro;

el subíndice n es 1 cuando R1 tiene la fórmula (a) o (b) y 2 cuando R1 tiene la fórmula (c) o (d);

el subíndice m es un número entero de 0 a 3;

* indica un carbono que está enriquecido en una configuración estereoisomérica; y

la línea ondulada indica el punto de unión de R1;

comprendiendo el procedimiento.

Procedimiento para la preparación estereoselectiva de (-) -halofenato e intermedios para el mismo.

Campo de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento enantioselectivo para la preparación de (-) -halofenato (ácido 45 cloro-!- (3-trifluorometilfenoxi) fenilacético) e intermedios para el mismo.

Antecedentes de la invención Derivados éster y amida del ácido (-) -4-cloro-!- (3-trifluorometilfenoxi) fenilacético (ácido halofénico) son compuestos quirales y son útiles para el alivio de una diversidad de estados patológicos fisiológicos, incluyendo estados patológicos asociados con la deposición de líquidos en sangre, diabetes Tipo II e hiperlipidemia (véase, por ejemplo, 10 la solicitud de patente de Estados Unidos nº 10/656, 567 y la patente de Estados Unidos nº 6, 262, 118. El ácido halofénico contiene un único centro quiral en un átomo de carbono sustituido de forma asimétrica, en posición alfa respecto al átomo de carbono carbonílico y, por tanto, existe en dos formas enantioméricas. Se ha encontrado que el enantiómero (-) del ácido halofénico es aproximadamente veinte veces menos activo en la inhibición del citocromo P450 2C9 al compararlo con el enantiómero (+) . Id. La administración de un ácido halofénico racémico o sus 15 derivados puede conducir a una diversidad de problemas de interacción del fármaco con otros fármacos, incluyendo anticoagulantes, agentes antiinflamatorios y otros fármacos, que son metabolizados por esta enzima. Id. Es deseable administrar enantiómero (-) del ácido halofénico o sus derivados que esté sustancialmente exento de enantiómero (+) con el fin de reducir la posibilidad de interacciones con fármacos. Así, formas enriquecidas en ácidos !- (fenoxi) fenilacético o sus derivados son intermedios químicos valiosos para la preparación de compuestos

farmacéuticos.

El documento WO 00/74666 describe el uso de derivados del ácido (-) (3-trihalometilfenoxi) (4-halofenil) acético y composiciones para uso en el tratamiento de resistencia a la insulina, diabetes tipo 2, hiperlipidemia e hiperuricemia.

Como se muestra a continuación, se han descrito en la literatura diversas rutas de síntesis para la preparación de derivados del ácido !- (fenoxi) fenilacético. Desafortunadamente, por los procedimientos de síntesis conocidos es difícil producir estas moléculas con una pureza enantiomérica elevada y con altos rendimientos.

Esquema 1. Síntesis de ácidos - (fenoxi) fenilacéticos.

Como se ilustra en el Esquema 1, Devine et al. pudieron preparar ácidos !- (fenoxi) fenilacéticos de forma estereoselectiva usando una lactamida derivada de pirrolidina como auxiliar quiral (véase, patentes de Estados Unidos números 5, 708, 186 y 5, 856, 519) . Sin embargo, este procedimiento también adolece de varios inconvenientes que incluyen: a) varias etapas de aislamiento; y b) bajos rendimientos de producto aislado. Por tanto,

existe una necesidad de un procedimiento más eficiente para la producción de forma estereoselectiva de ácido ! (fenoxi) fenilacético, así como de sus derivados, por ejemplo, (-) -halofenato. De forma bastante sorprendente, la presente invención satisface esta y otras necesidades.

Sumario de la invención La presente invención proporciona procedimientos que se pueden usar para convertir de forma fiable ácidos fenilacéticos sustituidos a los derivados correspondientes de ácido !- (sustituido) fenilacético con altos rendimientos y con elevada pureza enantiomérica.

Como tal, en una realización, la presente invención proporciona un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (I) :

en la que R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en:

cada R2 es un miembro seleccionado de forma independiente del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) , halo, haloalquilo (C1-C4) , amino, aminoalquilo (C1-C4) , amido, amidoalquilo (C1-C4) , alquil (C1-C4) sulfonilo, alquil (C120 C4) sulfamilo, alcoxi (C1-C4) , heteroalquilo (C1-C4) , carboxi y nitro;

el subíndice n es 1 cuando R1 tiene la fórmula (a) o (b) y 2 cuando R1 tiene la fórmula (c) o (d) ;

el subíndice m es un número entero de 0 a 3;

* indica un carbono que está enriquecido en una configuración estereoisomérica; y

la línea ondulada indica el punto de unión de R1; 25 comprendiendo el procedimiento:

(a) poner en contacto un compuesto de fórmula (II) :

con un reaccionante activador de ácido carboxílico seleccionado del grupo que consiste en un haluro de tionilo, un anhídrido y un reaccionante generador de tioéster; en un disolvente compatible;

(b) bromar el producto de la etapa (a) con bromo en un disolvente compatible;

(c) esterificar el producto de la etapa (b) con un alcohol quiral seleccionado del grupo que consiste en:

en un disolvente compatible.

En otra realización, la presente invención proporciona compuestos de ácido !- (sustituido) fenilacético de la fórmula (IV) :

en la que R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en:

el subíndice n es 1 cuando R1 tiene la fórmula (a) o (b) y 2 cuando R1 tiene la fórmula (c) o (d) ; 15 * indica un carbono que está enriquecido en una configuración estereoisomérica; y

la línea ondulada indica el punto de unión de R1.

Otras características, objetos y ventajas de la invención y sus realizaciones preferentes serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.

Descripción detallada I. Definiciones “Alquilo” se refiere a grupos hidrocarbonados alifáticos de cadena lineal o ramificada de uno a diez átomos de carbono, preferente de uno a seis átomos de carbono y, más preferentemente, de uno a cuatro átomos de carbono. Grupos alquilo a modo de ejemplo incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, metilo, etilo, n-propilo, 2propilo, terc-butilo, pentilo y similares.

“Arilo” se refiere a un resto hidrocarbonado aromático monocíclico o bicíclico monovalente de 6 a 10 átomos de carbono. A no ser que se indique de otro modo, un grupo arilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes, preferentemente uno, dos o tres sustituyentes y, más preferentemente, uno o dos sustituyentes seleccionados de alquilo, haloalquilo, nitro y halo. De forma más específica, el término arilo incluye, aunque sin quedar limitado a, fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo, y similares, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes descritos antes.

“Quiral” o “centro quiral” se refiere a un átomo de carbono que tiene cuatro sustituyentes diferentes. Sin embargo, el último criterio de quiralidad es la no superposición de imágenes especulares.

Los términos “CPTA” y “ácido halofénico” se usan de forma indistinta en el presente documento y se refieren a ácido (4-clorofenil) (3-trifluorometilfenoxi) acético.

“Mezcla enantiomérica” significa un compuesto quiral que tiene una mezcla de enantiómeros, incluyendo una mezcla racémica. De preferencia, mezcla enantiomérica se refiere a un compuesto quiral que tiene cantidades sustancialmente iguales de cada enantiómero. Más preferentemente, mezcla enantiomérica se refiere a una mezcla racémica en la que cada enantiómero está presente en una misma cantidad.

“Enantioméricamente enriquecida” se refiere a una composición en la que un enantiómero está presente en una cantidad superior que antes de haberse sometido a un proceso de separación.

“Exceso enantiomérico” o “%ee” se refiere a la cantidad de diferencia entre el primer enantiómero y el segundo enantiómero. El exceso enantiomérico se define por la ecuación: %ee = (% del primer enantiómero) - (% del segundo enantiómero) . Así, si una composición comprende 98% del primer enantiómero y 2% del segundo enantiómero, el exceso enantiomérico del primer enantiómero es 98% - 2% o 96%.

Los términos “haluro” y “halo” se usan de forma intercambiable en el presente documento y se refieren a halógeno, que incluye F, Cl, Br y I, así como los seudohaluros, tales como -CN y -SCN.

“Haloalquilo” se refiere a grupo alquilo como se define en el presente documento en el que uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados con halógeno, incluyendo perhaloalquilos, tales como trifluorometilo.

“Halofenato” se refiere a 4-clorofenil- (3-trifluorometil-fenoxi) acetato de 2-acetamidoetilo (es decir, ácido 4-cloro-!- (3 (trifluorometil) fenoxi) bencenoacético, éster 2- (acetilamino) etílico o ácido (4-clorofenil) (3-trifluorometilfenoxi)... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) :

en la que R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en:

cada R2 es un miembro seleccionado de forma independiente del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) , halo, haloalquilo (C1-C4) , amino, aminoalquilo (C1-C4) , amido, amidoalquilo (C1-C4) , alquil (C1-C4) sulfonilo, alquil (C110 C4) sulfamilo, alcoxi (C1-C4) , heteroalquilo (C1-C4) , carboxi y nitro;

el subíndice n es 1 cuando R1 tiene la fórmula (a) o (b) y 2 cuando R1 tiene la fórmula (c) o (d) ;

el subíndice m es un número entero de 0 a 3;

* indica un carbono que está enriquecido en una configuración estereoisomérica; y

la línea ondulada indica el punto de unión de R1; 15 comprendiendo el procedimiento:

(a) poner en contacto un compuesto de fórmula (II) :

con un reaccionante activador de ácido carboxílico seleccionado del grupo que consiste en un haluro de tionilo, un anhídrido y un reaccionante generador de tioéster; en un disolvente compatible (b) bromar el producto de la etapa (a) con bromo en un disolvente compatible;

(c) esterificar el producto de la etapa (b) con un alcohol quiral seleccionado del grupo que consiste en:

en un disolvente compatible para producir estereoselectivamente un compuesto de fórmula (I) .

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que R1 es 3. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula (II) es ácido 4-clorofenilacético.

4. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el agente de activación de carbonilo es haluro de tionilo.

5. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el agente de activación de 10 carbonilo es cloruro de tionilo.

6. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que está presente bromo en una concentración de al menos 1, 00 equivalente molar la cantidad del compuesto de fórmula (II) .

7. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el disolvente es un disolvente alcano halogenado.

8. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el disolvente es 1, 2dicloroetano.

9. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dichas condiciones comprenden llevar a cabo la bromación a una temperatura de al menos 70 ºC.

10. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además eliminar el 20 bromo en exceso a presión reducida antes de dicha etapa (c) .

11. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el procedimiento se lleva a cabo en un recipiente de reacción.

12. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que solo se aísla el compuesto de Fórmula (I) .

13. Un compuesto de la fórmula (IV) :

en la que R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en:

el subíndice n es 1 cuando R1 tiene la fórmula (a) o (b) y 2 cuando R1 tiene la fórmula (c) o (d) ;

* indica un carbono que está enriquecido en una configuración estereoisomérica; y la línea ondulada indica el punto de unión de R1.

14. Un compuesto seleccionado del grupo que tiene la fórmula:

en las que las líneas de trazos y en negrita indican la estereoquímica relativa del compuesto. 15. Un compuesto seleccionado del grupo que tiene la fórmula:

en las que las líneas de trazos y en negrita indican la estereoquímica absoluta del compuesto.

16. Una composición que comprende un compuesto de las reivindicaciones 14 o 15 en un exceso enantiomérico de al menos 95%.

17. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) :

en la que 10 R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en:

el subíndice n es 1 cuando R1 tiene la fórmula (a) o (b) y 2 cuando R1 tiene la fórmula (c) o (d) ;

el subíndice m es un número entero de 0 a 3;

* indica un carbono que está enriquecido en una configuración estereoisomérica; y la línea ondulada indica el punto de unión de R1; comprendiendo el procedimiento esterificar un compuesto de fórmula:

en la que R es un haluro, o cuando se combina con el carbonilo al que está unido es un anhídrido o grupo tioéster; en un disolvente compatible con un alcohol quiral seleccionado del grupo que consiste en:

en un disolvente compatible para producir estereoselectivamente un compuesto de fórmula (I) .

18. Un procedimiento para la preparación de (-) -halofenato que comprende i) preparar un compuesto de fórmula (I) :

en la que R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en:

el subíndice n es 1 cuando R1 tiene la fórmula (a) o (b) y 2 cuando R1 tiene la fórmula (c) o (d) ;

el subíndice m es un número entero de 0 a 3;

* indica un carbono que está enriquecido en una configuración estereoisomérica; y la línea ondulada indica el punto de unión de R1; comprendiendo el procedimiento:

(a) poner en contacto un compuesto de fórmula (II) :

con un reaccionante activador de ácido carboxílico seleccionado del grupo que consiste en haluros de tionilo, anhídridos y reaccionantes generadores de tioéster; en un disolvente compatible (b) bromar el producto de la etapa (a) con bromo en un disolvente compatible; 15 (c) esterificar el producto de la etapa (b) con un alcohol quiral seleccionado del grupo que consiste en:

en un disolvente compatible para producir estereoselectivamente un compuesto de fórmula (I) ; y seguidamente convertir el producto de dicha (s) etapa (s) e (-) -halofenato.

19. Un procedimiento para la preparación de (-) -halofenato que comprende i) preparar un compuesto de 20 fórmula (I) :

en la que R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en:

cada R2 es un miembro seleccionado de forma independiente del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) , halo, haloalquilo (C1-C4) , amino, aminoalquilo (C1-C4) , amido, amidoalquilo (C1-C4) , alquil (C1-C4) sulfonilo, alquil (C1C4) sulfamilo, alcoxi (C1-C4) , heteroalquilo (C1-C4) , carboxi y nitro;

el subíndice n es 1 cuando R1 tiene la fórmula (a) o (b) y 2 cuando R1 tiene la fórmula (c) o (d) ; el subíndice m es un número entero de 0 a 3;

* indica un carbono que está enriquecido en una configuración estereoisomérica; y la línea ondulada indica el punto de unión de R1; comprendiendo el procedimiento:

(a) poner en contacto un compuesto de fórmula (II) :

con un reaccionante activador de ácido carboxílico seleccionado del grupo que consiste en haluros de tionilo, anhídridos y reaccionantes generadores de tioéster; en un disolvente compatible;

(b) bromar el producto de la etapa (a) con bromo en un disolvente compatible; y seguidamente convertir el producto de dicha (s) etapa (s) en (-) -halofenato.

20. Un procedimiento para la preparación de (-) -halofenato que comprende i) preparar un compuesto de 20 fórmula (I) :

en la que R1 es un miembro seleccionado del grupo que consiste en:

cada R2 es un miembro seleccionado de forma independiente del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) , halo, haloalquilo (C1-C4) , amino, aminoalquilo (C1-C4) , amido, amidoalquilo (C1-C4) , alquil (C1-C4) sulfonilo, alquil (C1C4) sulfamilo, alcoxi (C1-C4) , heteroalquilo (C1-C4) , carboxi y nitro;

el subíndice n es 1 cuando R1 tiene la fórmula (a) o (b) y 2 cuando R1 tiene la fórmula (c) o (d) ; el subíndice m es un número entero de 0 a 3;

* indica un carbono que está enriquecido en una configuración estereoisomérica; y la línea ondulada indica el punto de unión de R1; comprendiendo el procedimiento esterificar un compuesto de fórmula:

en la que R es un haluro, o, cuando se combina con el carbonilo al que está unido, es un anhídrido o grupo tioéster;15 en un disolvente compatible con un alcohol quiral seleccionado del grupo que consiste en:

en un disolvente compatible para producir estereoselectivamente un compuesto de fórmula (I) ; y seguidamente convertir el producto de dicha (s) etapa (s) en (-) -halofenato.