Procedimiento para la preparación de derivados de benzoxazina y de sus intermedios.

Un procedimiento para producir un compuesto representado por la siguiente fórmula:

**Fórmula**

que comprende obtener un compuesto representado por la fórmula (VI-a) mediante cualquiera de los siguientes Procedimientos A, B, E, G e I:**Fórmula**

tratar este compuesto con un compuesto trifluoruro de boro para convertirlo de este modo en un compuesto quelato de boro representado por la siguiente fórmula:**Fórmula** hacer reaccionar este compuesto con 4-metilpiperazina para producir un compuesto representado por la siguiente fórmula:**Fórmula**

y escindir y eliminar a continuación el quelato de boro de este compuesto:

Procedimiento A:

un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (I):**Fórmula**

con un compuesto representado por la fórmula (II-1-a) en presencia de una base:**Fórmula** para producir un compuesto representado por la fórmula (III-1-a):

Procedimiento para la preparación de derivados de benzoxazina y de sus intermedios 5 Campo técnico La presente invención se refiere a intermedios que son útiles en la producción de compuestos antibacterianos y procedimientos para producir los mismos. 10 Técnica anterior El ácido (3S) - (-) 9-fluoro-3-metil-10- (4-metil-1-piperazinil) -7-oxo-2, 3-dihidro-7H-pirido[1, 2, 3-de] [1, 4]benzoxazino-6carboxílico (levofloxacina, LVFX:JP-A-62-252790, el término quot;JP-Aquot; según se utiliza en la presente memoria significa una quot;solicitud de patente Japonesa publicada no examinada) . 15

es conocido como agente antibacteriano sintético excelente.

En cuanto a los intermedios en la producción de esta levofloxacina, también son útiles los compuestos representados por la fórmula (VI-a) (más adelante referidos como compuestos (VI-a) ; lo mismo se aplicará a los compuestos representados por otras fórmulas) :

25 (en donde X1 yX2, representan cada uno independientemente un átomo de halógeno) .

30 En cuanto a los intermedios para el ácido 9-fluoro-3-metil-10- (4-metil-1-piperazinil) -7-oxo-2, 3-dihidro-7H-pirido[1, 2, 3de][1, 4]benzoxazino-6-carboxílico racémico (ofloxacina, OFLX) :

son útiles los compuestos representados por la fórmula (VI) :

(en donde X1 yX2, representan cada uno independientemente un átomo de halógeno; y R5 yR6, representan cada uno independientemente un grupo alquilo) . 40 Los procedimientos convencionales para producir el compuesto (VI-a) son los siguientes.

El procedimiento de producción referido por la Patente Japonesa Núm. 2.612.327 mostrada en la figura anterior adolece del problema de que aparece epimerización en condiciones alcalinas o ácidas y por lo tanto disminuye el rendimiento de (R) -NPNB ópticamente activo.

En el procedimiento referido por la Patente Japonesa Núm. 2.771.871 que es un método de reducción microbiana, es problemático purificar el producto puesto que las propiedades físicas del producto no son muy diferentes de las de la sustancia de partida.

Adicionalmente, el procedimiento referido por la Patente Japonesa Núm. 2.573.269 tiene que mejorar mucho como procedimiento industrial, puesto que en el mismo se utiliza como agente reducto un hidruro de metal alcalino de aciloxiboro asimétrico caro.

En el método de resolución óptica referido por el documento JP-B-7-20946 (el término quot;JP-Bquot; según se utiliza en la presente memoria significa una quot;publicación de patente Japonesa examinada) , además, es necesario explorar la reutilización del isómero innecesario que se forma teóricamente a una razón de 50%.

El procedimiento de producción referido por la Patente de los Estados Unidos 5.644.056 se refiere a una reacción de un racemato. Para producir levofloxacina por medio de este procedimiento, por lo tanto, se requiere resolver

ópticamente el producto obtenido y el isómero innecesario se debe racemizar o invertir. Por añadidura, la memoria descriptiva de esta patente no describe ningún ejemplo experimental de compuesto ópticamente activo.

El procedimiento referido por el documento Chino (Chinese Chemical Letters Vol. 6, Núm. 10, 857-860 (1995) ) adolece del problema de que es necesaria una etapa adicional para la desprotección del grupo p-toluenosulfoniloxi utilizado como grupo protector.

Descripción de la invención La presente invención se refiere a procedimientos por medio de los cuales se puede sintetizar económicamente el

compuesto (VI-a) importante como intermedio en la producción de levofloxacina en un corto período de tiempo y que de este modo son procedimientos de producción industrialmente favorables. Como resultado de estudios exhaustivos, los autores de la presente invención han encontrado que el objeto se puede lograr produciendo un intermedio de levofloxacina de acuerdo con las siguientes rutas sintéticas, completando de este modo la presente invención. La siguiente figura muestra los procedimientos para producir el compuesto (VI) a partir del compuesto (I) .

Por lo tanto, la presente invención proporciona procedimientos para producir ventajosamente desde el punto de vista industrial el compuesto representado por la fórmula (VI-a) que es un intermedio para producir ventajosamente levofloxacina desde el punto de vista industrial:

La presente invención se refiere a un procedimiento para producir un compuesto representado por la siguiente 10 fórmula:

que comprende obtener un compuesto representado por la fórmula (VI-a) mediante cualquiera de los siguientes Procedimientos A, B, E, G e I:

tratar este compuesto con un compuesto trifluoruro de boro para convertirlo de este modo en un compuesto quelato de boro representado por la siguiente fórmula:

hacer reaccionar este compuesto con 4-metilpiperazina para producir un compuesto representado por la siguiente fórmula:

y escindir y eliminar a continuación el quelato de boro de este compuesto:

Procedimiento A:

un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (I) :

con un compuesto representado por la fórmula (II-1-a) en presencia de una base:

para producir un compuesto representado por la fórmula (III-1-a) :

reducir este compuesto a un compuesto representado por la fórmula (IV-a) :

hacer reaccionar este compuesto con un compuesto representado por la siguiente fórmula: 6

para producir un compuesto representado por la fórmula (V-a) :

y a continuación tratar este compuesto en presencia de una base. Procedimiento B:

un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (I) :

con un compuesto representado por la fórmula (II-2-a) en presencia de una base:

para producir un compuesto representado por la fórmula (III-2-a) :

eliminar el grupo protector de hidroxilo (el sustituyente R4) de este compuesto para producir un compuesto representado por la fórmula (IV-a) :

hacer reaccionar este compuesto con un compuesto representado por la siguiente fórmula:

para producir un compuesto representado por la fórmula (V-a) :

y a continuación tratar este compuesto en presencia de una base; Procedimiento E: un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (I) :

con un compuesto representado por la fórmula (II-1) en presencia de una base:

para producir un compuesto representado por la fórmula (III-1) :

y a continuación someter este compuesto al siguiente Método 1 o 2;

Método 1:

en el caso del compuesto representado por la fórmula (III-1) cuando R3 no es un átomo de hidrógeno, un método que comprende tratar este compuesto con una enzima capaz de hidrolizar asimétricamente un éster o un medio de cultivo líquido de un microorganismo, células de este microorganismo o células procesadas de este microorganismo y, una vez completado este tratamiento, aislar el producto de la mezcla líquida tratada; en donde la enzima es una esterasa, proteasa o quimotripsina originadas en una bacteria del género Bacillus,

Micrococcus o Actinomyces; un hongo del género Aspergillus, Rhizopus, Nannizia o Pennicillium; o una levadura del género Candida, Saccharomyces o Zygoascus;

Método 2: en el caso del compuesto representado por la fórmula (III-1) cuando R3 es un átomo de hidrógeno, un método 30 que comprende resolver ópticamente este compuesto haciéndolo reaccionar con una base orgánica ópticamente activa;

para obtener un compuesto ácido carboxílico representado por la siguiente fórmula:

esterificar este compuesto en presencia de un alcohol representado por la siguiente fórmula:

R7-OR 40 para producir un éster compuesto representado por la siguiente fórmula:

reducir este compuesto a un compuesto representado por la fórmula (IV-a) :

hacer reaccionar este compuesto con un compuesto representado por la siguiente fórmula:

para producir un compuesto representado por la fórmula (V-a) :

y a continuación tratar este compuesto en presencia de una base ;

Procedimiento G: un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la siguiente fórmula:

o por la siguiente fórmula:

con un compuesto representado por la siguiente fórmula en presencia de un catalizador metálico en una 25 atmósfera de gas hidrógeno, opcionalmente en presencia de un agente deshidratante o un ácido:

CH3COCOOR3

para producir un compuesto representado por la fórmula (III-1) : 30

y a continuación someter este compuesto al siguiente Método 1 o 2; Método 1:

1. Un procedimiento para producir un compuesto representado por la siguiente fórmula:

que comprende obtener un compuesto representado por la fórmula (VI-a) mediante cualquiera de los siguientes Procedimientos A, B, E, G e I:

tratar este compuesto con un compuesto trifluoruro de boro para convertirlo de este modo en un compuesto quelato de boro representado por la siguiente fórmula:

hacer reaccionar este compuesto con 4-metilpiperazina para producir un compuesto representado por la siguiente fórmula:

20 y escindir y eliminar a continuación el quelato de boro de este compuesto:

25 Procedimiento A: un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (I) :

con un compuesto representado por la fórmula (II-1-a) en presencia de una base:

para producir un compuesto representado por la fórmula (III-1-a) :

reducir este compuesto a un compuesto representado por la fórmula (IV-a) :

hacer reaccionar este compuesto con un compuesto representado por la siguiente fórmula:

para producir un compuesto representado por la fórmula (V-a) :

y a continuación tratar este compuesto en presencia de una base;

Procedimiento B: un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (I) :

con un compuesto representado por la fórmula (II-2-a) en presencia de una base:

para producir un compuesto representado por la fórmula (III-2-a) :

eliminar el grupo protector de hidroxilo de este compuesto para producir un compuesto representado por la fórmula (IV-a) :

hacer reaccionar este compuesto con un compuesto representado por la siguiente fórmula:

para producir un compuesto representado por la fórmula (V-a) :

y a continuación tratar este compuesto en presencia de una base;

Procedimiento E: un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (I) :

con un compuesto representado por la fórmula (II-1) en presencia de una base:

para producir un compuesto representado por la fórmula (III-1) :

y a continuación someter este compuesto al siguiente Método 1 o 2;

Método 1: en el caso del compuesto representado por la fórmula (III-1) cuando R3 no es un átomo de hidrógeno, un método que comprende tratar este compuesto con una enzima o un medio de cultivo líquido de un microorganismo, células de este microorganismo o células procesadas de este microorganismo y, una vez

completado este tratamiento, aislar el producto de la mezcla líquida tratada;

en donde la enzima es una esterasa, proteasa o quimotripsina originadas en una bacteria del género Bacillus, Micrococcus o Actinomyces; un hongo del género Aspergillus, Rhizopus, Nannizia o Penicillium; o una levadura del género Candida, Saccharomyces o Zygoascus; Método 2: en el caso del compuesto representado por la fórmula (III-1) cuando R3 es un átomo de hidrógeno, un método que comprende resolver ópticamente este compuesto haciéndolo reaccionar con una base orgánica ópticamente activa, para obtener un compuesto ácido carboxílico representado por la siguiente fórmula:

esterificar este compuesto en presencia de un alcohol representado por la siguiente fórmula: R7-OH para producir un compuesto éster representado por la siguiente fórmula:

reducir el compuesto a un compuesto representado por la fórmula (IV-a) :

hacer reaccionar este compuesto con un compuesto representado por la siguiente fórmula:

para producir un compuesto representado por la fórmula (V-a) :

y a continuación tratar este compuesto en presencia de una base;

Procedimiento G: un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la siguiente fórmula:

o por la siguiente fórmula:

con un compuesto representado por la siguiente fórmula en presencia de un catalizador metálico en una atmósfera de gas hidrógeno, opcionalmente en presencia de un agente deshidratante o un ácido: 5 CH3COCOOR3

para producir un compuesto representado por la fórmula (III-1) :

y a continuación someter este compuesto al siguiente Método 1 o 2; Método 1: en el caso del compuesto representado por la fórmula (III-1) cuando R3 no es un átomo de hidrógeno, un

método que comprende tratar este compuesto con una enzima o un medio de cultivo líquido de un microorganismo, células de este microorganismo o células procesadas de este microorganismo y, una vez completado este tratamiento, aislar el producto de la mezcla líquida tratada; en donde la enzima es una esterasa, proteasa o quimotripsina originadas en una bacteria del género Bacillus, Micrococcus o Actinomyces; un hongo del género Aspergillus, Rhizopus, Nannizia o Penicillium; o una levadura del género Candida, Saccharomyces o Zygoascus; Método 2: en el caso del compuesto representado por la fórmula (III-1) cuando R3 es un átomo de hidrógeno, un método que comprende resolver ópticamente este compuesto haciéndolo reaccionar con una base orgánica ópticamente activa; para obtener un compuesto ácido carboxílico representado por la siguiente fórmula:

esterificar este compuesto en presencia de un alcohol representado por la siguiente fórmula:

R7-OH

para producir un compuesto éster representado por la siguiente fórmula:

reducir el compuesto a un compuesto representado por la fórmula (IV-a) :

hacer reaccionar este compuesto con un compuesto representado por la siguiente fórmula: para producir un compuesto representado por la fórmula (V-a) :

y a continuación tratar este compuesto en presencia de una base; Procedimiento I: 10 un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la siguiente fórmula:

con un compuesto representado por la siguiente fórmula: CH3COCOOR3 para producir un compuesto representado por la siguiente fórmula:

reducir asimétricamente este compuesto a un compuesto representado por la fórmula (III-1-a) :

reducir este compuesto a un compuesto representado por la fórmula (IV-a) :

hacer reaccionar este compuesto con un compuesto representado por la siguiente fórmula:

para producir un compuesto representado por la fórmula (V-a) :

y a continuación tratar este compuesto en presencia de una base; en donde en cada una de las fórmulas anteriores, X1, X2 yX3, representan cada uno independientemente un átomo de halógeno; R1 representa un grupo eliminable; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo; R4 representa un grupo protector de hidroxilo; R5 yR6, representan cada uno independientemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R7 representa un grupo protector de carboxilo; e Y representa un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno o un grupo dialquilamino; en donde los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.

2. El procedimiento como se ha reivindicado en la reivindicación 1, en donde el procedimiento para producir el compuesto representado por la fórmula (VI-a) es el Procedimiento A.

3. El procedimiento como se ha reivindicado en la reivindicación 1, en donde el procedimiento para producir el

compuesto representado por la fórmula (VI-a) es el Procedimiento B. 20

4. El procedimiento como se ha reivindicado en la reivindicación 1, en donde el procedimiento para producir el compuesto representado por la fórmula (VI-a) es el procedimiento E.

5. El procedimiento como se ha reivindicado en la reivindicación 1, en donde el procedimiento para producir el 25 compuesto representado por la fórmula (VI-a) es el Procedimiento G.

6. El procedimiento como se ha reivindicado en la reivindicación 1, en donde el procedimiento para producir el compuesto representado por la fórmula (VI-a) es el Procedimiento I.

7. Un procedimiento como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde X1 yX2 son ambos átomos de flúor.

8. El procedimiento como se ha reivindicado en la reivindicación 7, en donde el compuesto de trifluoruro de boro es un compuesto trifluoruro de boro compuesto de trifluoruro de boro y un compuesto éter. 35

9. El procedimiento como se ha reivindicado en la reivindicación 8, en donde el compuesto de trifluoruro de boro es un complejo de trifluoruro de boro-éter dietílico o un complejo de trifluoruro de boro-tetrahidrofurano.

10. El procedimiento como se ha reivindicado en la reivindicación 9, en donde la reacción de 4-metilpiperazina es 40 una reacción en presencia de una trialquilamina.

11. El procedimiento como se ha reivindicado en la reivindicación 10, en donde la trialquilamina es trietilamina o tributilamina.

12. Un procedimiento para producir un compuesto representado por la fórmula (VI-a) :

que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (III-1-a) :

o un compuesto representado por la siguiente fórmula:

con un compuesto borohidruro metálico en un disolvente aprótico en presencia de un alcohol para producir un compuesto representado por la fórmula (IV-a) :

hacer reaccionar este compuesto con un compuesto representado por la siguiente fórmula en condiciones alcalinas:

para producir un compuesto representado por la fórmula (V-a) :

y a continuación tratar este compuesto en condiciones alcalinas, en donde en cada una de las fórmulas anteriores X1, X2 yX3, representan cada uno independientemente un átomo de halógeno; R3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de carboxilo; R5 yR6, representan cada uno independientemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R7 representa un grupo protector de carboxilo; e Y representa un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno o un grupo dialquilamino; en donde los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.

13. Un procedimiento para producir un compuesto representado por la fórmula (V-a) :

que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (IV-a) : con un compuesto representado por la siguiente fórmula en condiciones alcalinas:

en donde en cada una de las fórmulas anteriores X1, X2 yX3, representan cada uno independientemente un átomo de halógeno; R5 yR6, representan cada uno independientemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; e Y representa un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno o un grupo dialquilamino; en donde los grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.

14. Un procedimiento para producir un compuesto representado por la fórmula (VI-a) :

que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (V-a) en condiciones alcalinas:

en donde X1, X2 yX3, representan cada uno independientemente un átomo de halógeno; y R5 yR6, representan cada uno independientemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.

15. El procedimiento como se ha reivindicado en la reivindicación 14, en donde las condiciones alcalinas son 25 condiciones alcalinas en las que existe una base junto con un catalizador de transferencia de fase.

16. El procedimiento como se ha reivindicado en la reivindicación 14 o 15, en donde la base es un hidróxido de metal alcalino o un hidróxido de metal alcalinotérreo.

17. El procedimiento como se ha reivindicado en la reivindicación 14 o 15, en donde la base es hidróxido de potasio.

18. El procedimiento como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, en donde el catalizador de transferencia de fase es una sal de amonio cuaternario o un éter corona.

19. El procedimiento como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, en donde el catalizador de transferencia de fase es una sal de amonio cuaternario.

20. El procedimiento como se ha reivindicado en la reivindicación 19 en donde la sal de amonio cuaternario es cloruro de tetra (n-hexil) amonio, cloruro de tribencilamonio, cloruro de trietilbencilamonio, cloruro de 40 trimetilfenilamonio o hidrogenosulfato de tetrabutilamonio.

21. Un compuesto representado por la fórmula (V) :

en donde X1, X2 yX3, representan cada uno independientemente un átomo de halógeno; y R5 yR6, representan cada uno independientemente un grupo alquilo.

22. Un compuesto representado por la fórmula (V-a) :

en donde X1, X2 yX3, representan cada uno independientemente un átomo de halógeno; y R5 yR6, representan cada uno independientemente un grupo alquilo.

23. El compuesto como se ha reivindicado en la reivindicación 21 o 22, en donde X1, X2 yX3 son cada uno un átomo de flúor. 15