Procedimiento para la preparación de derivados de 2,2-difluoroetilamina mediante hidrogenación de amida.
Procedimiento para la preparación de derivados de 2,2-difluoroetilamina de fórmula (III)^**Fórmula**
comprendiendo los siguientes pasos (i) y (ii);
paso (i): preparación de un derivado de amida del ácido 2,2-difluoroacético de fórmula (IV)**Fórmula**
mediante la reacción de un compuesto de fórmula (VI)**Fórmula**
en la que R1 representa halógeno, O-alquilo C1-C12 u O-arilalquilo C1-C12, con una amina de fórmula (VII)**Fórmula**
ypaso (ii): reducción de los derivados de amida del ácido 2,2-difluoroacético de fórmula (IV), usando unmedio de reducción, que se elige del grupo constituido por hidruros complejos, borhidruros producidos insitu, e hidruros de compuestos que contienen silicio de fórmula H-Si-R3, en la que R representa H, alquiloC1-C12 sustituido dado el caso, arilo sustituido dado el caso sustituido o cloro, o por medio de hidrogenacióncatalítica.
en la que en las fórmulas (III), (IV) y (VII) el resto A
representa pirid-2-ilo o pirid-4-ilo o representa pirid-3-ilo, que está sustituido dado el caso en la posición 6 conflúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxilo, o representa piridazin-3-ilo que está sustituidodado el caso en la posición 6 con cloro o metilo, o representa pirazin-3-ilo o representa 2-cloropirazin-5-ilo orepresenta 1,3-tiazol-5-ilo, que está sustituido dado el caso en la posición 2 con cloro o metilo, orepresenta pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, isotiazolilo, 1,2,4-triazoliloo 1,2,5-tiadiazolilo, que está sustituido dado el caso con flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, alquilo C1-C4 (queestá sustituido dado el caso con flúor y/o cloro), alquil (C1-C3)-tio (que está sustituido dado el caso con flúory/o cloro) o alquil (C1-C3)-sulfonilo (que está sustituido dado el caso con flúor y/o cloro), oun resto de la siguiente fórmula**Fórmula**
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/007271.
Solicitante: BAYER CROPSCIENCE AG.
Nacionalidad solicitante: Alemania.
Dirección: ALFRED-NOBEL-STRASSE 50 40789 MONHEIM ALEMANIA.
Inventor/es: ANTONS, STEFAN, LUI, NORBERT.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D213/61 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Atomos de halógeno o radicales nitro.
PDF original: ES-2438568_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Procedimiento para la preparación de derivados de 2, 2-difluoroetilamina mediante hidrogenación de amida La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de derivados de 2, 2-difluoroetilamina a partir de derivados de amida del ácido 2, 2-difluoroacético. Son otro objeto de la presente invención los derivados de amida del ácido 2, 2-difluoroacético usados como compuestos de partida en este procedimiento según la invención, su preparación, así como su uso para la preparación de derivados de 2, 2-difluoroetilamina.
Los derivados de 2, 2-difluoroetilamina son productos intermedios importantes para la preparación de principios activos agroquímicos. Se pueden usar los correspondientes derivados de 2, 2-difluoroetilamina, por ejemplo, en lasíntesis de compuestos de enaminocarbonilo insecticidas eficaces, por ejemplo, de compuestos de 4-aminobut-2enolida. Los compuestos de enaminocarbonilo, que comprenden constituyentes de 2, 2-difluoroetilamino, se conocen por ejemplo por las solicitudes de patente internacional WO 2007/115644 y WO 2007/115646.
Se conoce por el documento WO 2007/115644 que se pueden preparar derivados de 2, 2-difluoroetilamina como, por ejemplo el compuesto de fórmula (IIIa) a continuación, mediante alquilación de la amina de fórmula (Ia) con clorometilpiridina sustituida dado el caso de fórmula (IIa) (esquema 1 del documento WO 2007/115644; véanse preparación de compuestos de partida; compuestos de fórmula (III) ; III-1: N-[ (6-cloropiridin-3-il) metil]-2, 2-difluoretil-1amina) .
Esquema 1:
Es desventajoso en este procedimiento el bajo rendimiento del 53 % que está causado por la posible alquilación múltiple del átomo de nitrógeno. Esta proporción de alquilación múltiple se puede reducir sólo mediante el empleo de un gran exceso de amina, pero también es antieconómico con una amina de alto coste.
A partir de este estado de la técnica, resulta como objetivo de la presente invención procurar un procedimiento parala preparación de derivados de 2, 2-difluoroetilamina que preferiblemente se lleve a cabo de forma sencilla y económica. Los derivados de 2, 2-difluoroetilamina obtenibles con este procedimiento pretendido se deben obtener a este respecto con alto rendimiento y alta pureza. Particularmente, el procedimiento pretendido debe posibilitar la obtención de los compuestos de destino deseados sin necesidad de procedimientos de purificación complejos.
Se consigue este objetivo mediante un procedimiento para la preparación de derivados de 2, 2-difluoroetilamina.
El procedimiento según la invención se caracteriza por que se reducen derivados de amida del ácido 2, 2difluoroacético de fórmula general (IV) hasta los correspondientes compuestos de destino de fórmula general (III) según el siguiente esquema 2:
Esquema 2:
Se prevé por tanto según la invención preparar los derivados de 2, 2-difluoroetilamina de fórmula general (III) deseados mediante una reducción de los correspondientes derivados de amida del ácido 2, 2-difluoroacético defórmula general (IV) . Los derivados de 2, 2-difluoroetilamina de fórmula general (III) deseados se obtienen en las condiciones de reacción según la invención y además en las preferidas especificadas detalladamente con buenos rendimientos con alta pureza, con lo que el procedimiento según la invención supera las desventajas anteriormente citadas. Los compuestos deseados se obtienen a este respecto con una pureza que hace innecesario en general unprocesamiento extenso del producto de reacción inmediato. Frente al procedimiento conocido en el estado de latécnica, que parte de una amina para alquilar según el esquema 1, los rendimientos se pueden mejorar mediante el procedimiento según la invención.
En el marco de la presente invención, se designa como derivado una de las sustancias derivadas de constituyentes 2
(componentes) orgánicos de estructura similar, es decir, se entiende por un derivado de 2, 2-difluoroetilamina, por ejemplo, un compuesto que comprenda un componente de 2, 2-difluoroetilamina.
En las fórmulas generales (III) y (IV) citadas anteriormente, el resto A presenta el siguiente significado:
! representa pirid-2-ilo o pirid-4-ilo o pirid-3-ilo, que está sustituido dado el caso en la posición 6 con flúor, cloro,
bromo, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxilo, o representa piridazin-3-ilo que está sustituido dado el caso en la posición 6 con cloro o metilo, o representa pirazin-3-ilo o 2-cloropirazin-5-ilo o representa 1, 3-tiazol-5-ilo, que está sustituido dado el caso en la posición 2 con cloro o metilo, o ! pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, isotiazolilo, 1, 2, 4-triazolilo o 1, 2, 5tiadiazolilo, que está sustituido dado el caso con flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, alquilo C1-C4 (que está sustituido10 dado el caso con flúor y/o cloro) , alquil (C1-C3) -tio (que está sustituido dado el caso con flúor y/o cloro) o alquil
(C1-C3) -sulfonilo (que está sustituido dado el caso con flúor y/o cloro) , o en la que X representa halógeno, alquilo o haloalquilo y 15 Y representa halógeno, alquilo, haloalquilo, haloalcoxilo, azido o ciano. Se ilustran a continuación los significados preferidos, especialmente preferidos y muy especialmente preferidos del resto A indicado en las fórmulas generales (III) y (IV) anteriormente mencionadas.
20 25 A se selecciona preferiblemente del grupo compuesto por 6-fluoropirid-3-ilo, 6-cloropirid-3-ilo, 6-bromopirid-3-ilo, 6-metilpirid-3-ilo, 6-trifluorometilpirid-3-ilo, 6-trifluorometoxipirid-3-ilo, 6-cloro-1, 4-piridazin-3-ilo, 6-metil-1, 4piridazin-3-ilo, 2-cloro-1, 3-tiazol-5-ilo o 2-metil-1, 3-tiazol-5-ilo, 2-cloropiridimin-5-ilo, 2-trifluorometilpirimidin-5-ilo, 5, 6-difluoropirid-3-ilo, 5-cloro-6-fluoropirid-3-ilo, 5-bromo-6-fluoropirid-3-ilo, 5-yodo-6-fluoropirid-3-ilo, 5-fluoro-6cloropirid-3-ilo, 5, 6-dicloropirid-3-ilo, 5-bromo-6-cloropirid-3-ilo, 5-yodo-6-cloropirid-3-ilo, 5-fluoro-6-bromopirid3-ilo, 5-cloro-6-bromopirid-3-ilo, 5, 6-dibromopirid-3-ilo, 5-fluoro-6-yodopirid-3-ilo, 5-cloro-6-yodopirid-3-ilo, 5bromo-6-yodopirid-3-ilo, 5-metil-6-fluoropirid-3-ilo, 5-metil-6-cloropirid-3-ilo, 5-metil-6-bromopirid-3-ilo, 5-metil-6yodopirid-3-ilo, 5-difluorometil-6-fluoropirid-3-ilo, 5-difluorometil-6-cloropirid-3-ilo, 5-difluorometil-6-bromopirid-3ilo y 5-difluorometil-6-yodopirid-3-ilo.
30 A se selecciona con especial preferencia del grupo compuesto por 6-fluoropirid-3-ilo, 6-cloropirid-3-ilo, 6bromopirid-3-ilo, 6-cloro-1, 4-piridazin-3-ilo, 2-cloro-1, 3-tiazol-5-ilo, 2-cloropirimidin-5-ilo, 5-fluoro-6-cloropirid-3ilo, 5, 6-dicloropirid-3-ilo, 5-bromo-6-cloropirid-3-ilo, 5-fluoro-6-bromopirid-3-ilo, 5-cloro-6-bromopirid-3-ilo, 5, 6dibromopirid-3-ilo, 5-metil-6-cloropirid-3-ilo, 5-cloro-6-yodopirid-3-ilo y 5-difluorometil-6-cloropirid-3-ilo.
A se selecciona con muy especial preferencia del grupo compuesto por 6-cloropirid-3-ilo, 6-bromopirid-3-ilo, 6cloro-1, 4-piridazin-3-ilo, 2-cloro-1, 3-tiazol-5-ilo, 5-fluoro-6-cloropirid-3-ilo y 5-fluoro-6-bromopirid-3-ilo.
Se entiende por el término “alquilo”, en posición aislada o en combinación con otros términos como, por ejemplo haloalquilo, en el marco de la presente invención, un resto de un grupo hidrocarburo saturado alifático de 1 a 12
átomos de carbono que puede estar ramificado o no ramificado. Son ejemplos de restos alquilo C1-C12 metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, terc-pentilo, 1metilbutilo, 1-etilpropilo, 1, 2-dimetilpropilo, hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, n-undecilo y n-dodecilo. Deestos restos alquilo se prefieren especialmente los restos alquilo C1-C6. Se prefieren particularmente los restos alquilo C1-C4.
Se entiende por el término “arilo” según la invención un resto aromático de 6 a 14 átomos de carbono, preferiblemente fenilo.
Se entiende por el término “arialquilo” una combinación de los restos “arilo” y “alquilo” definidos según la invención en la que el resto se une en general por el grupo alquilo. Son ejemplos de ello bencilo, feniletilo o α-metilbencilo, prefiriéndose especialmente el bencilo.
Se entiende por restos sustituidos con halógeno en el marco de la presente invención, por ejemplo haloalquilo, restos halogenados una o varias veces hasta el número máximo de sustituyentes posibles. En la halogenación múltiple, los átomos de halógeno pueden ser iguales o distintos. Halógeno representa a este respecto flúor, cloro, bromo o yodo, particularmente flúor, cloro o bromo.
Se entiende por el término “alcoxilo”... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Procedimiento para la preparación de derivados de 2, 2-difluoroetilamina de fórmula (III) :
comprendiendo los siguientes pasos (i) y (ii) ; paso (i) : preparación de un derivado de amida del ácido 2, 2-difluoroacético de fórmula (IV)
mediante la reacción de un compuesto de fórmula (VI)
en la que R1 representa halógeno, O-alquilo C1-C12 u O-arilalquilo C1-C12, con una amina de fórmula (VII)
y
paso (ii) : reducción de los derivados de amida del ácido 2, 2-difluoroacético de fórmula (IV) , usando un medio de reducción, que se elige del grupo constituido por hidruros complejos, borhidruros producidos in situ, e hidruros de compuestos que contienen silicio de fórmula H-Si-R3, en la que R representa H, alquilo C1-C12 sustituido dado el caso, arilo sustituido dado el caso sustituido o cloro, o por medio de hidrogenación catalítica.
en la que en las fórmulas (III) , (IV) y (VII) el resto A
representa pirid-2-ilo o pirid-4-ilo o representa pirid-3-ilo, que está sustituido dado el caso en la posición 6 con flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxilo, o representa piridazin-3-ilo que está sustituido 20 dado el caso en la posición 6 con cloro o metilo, o representa pirazin-3-ilo o representa 2-cloropirazin-5-ilo o representa 1, 3-tiazol-5-ilo, que está sustituido dado el caso en la posición 2 con cloro o metilo, o representa pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, isotiazolilo, 1, 2, 4-triazolilo o 1, 2, 5-tiadiazolilo, que está sustituido dado el caso con flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, alquilo C1-C4 (que
está sustituido dado el caso con flúor y/o cloro) , alquil (C1-C3) -tio (que está sustituido dado el caso con flúor 25 y/o cloro) o alquil (C1-C3) -sulfonilo (que está sustituido dado el caso con flúor y/o cloro) , o un resto de la siguiente fórmula en la que
X representa halógeno, alquilo C1-C12 o haloalquilo C1-C12 y
Y representa halógeno, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, haloalcoxilo C1-C12, azido o ciano.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que en el paso (ii) los hidruros complejos se seleccionan entre 5 hidruro de litio y aluminio (LiAlH4) , LiAlH (O-terc-butilo) 3, LiAlH (O-metilo) y NaAlEt2H2.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que en el paso (ii) los borhidruros producidos in situ mediante la adicción de sales de hidruro de boro que se seleccionan entre LiBH4, NaBH4 o KBH4, se producen con ácidos deLewis o de Brønsted o halógenos, o mediante la adicción de halogenuros de boro, que se seleccionan entre BF3, BCl3 y BBr3 y se producen hidruros complejos que se seleccionan entre NaH y LiAlH4.
4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que en el paso (ii) se seleccionan ácidos de Lewis entre halogenuros de boro, aluminio o hierro y se seleccionan ácidos de Brønsted entre H2SO4, HCl o ácido fosfórico.
5. Procedimiento según la reivindicación 3 o 4, en el que en el paso (ii) el medio de reducción es un borhidruro producido in situ y que comprende otro paso (iii) , a saber
paso (iii) : traslado de los complejos boranos de amida formados al principio por la adicción de un ácido o la
adicción de una base en las aminas libres, en el que se selecciona el ácido entre ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico acuosos, y en el que se selecciona la base entre lejía de sosa, lejía de potasa y agua amoniacal, estando el ácido o la base en exceso.
6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que el paso (iii) se realiza a una temperatura entre 0 ºC y 40 ºC.
7. Procedimiento según la reivindicación 5 o 6, en el que en el paso (iii) durante la liberación de amina, en los casos 20 de escisión ácida, el pH está en un intervalo de 5 a 2, y en los casos de escisión básica, en un intervalo de 8 a 12.
8. Compuestos de fórmula (IV)
en la que el resto A
representa pirid-2-ilo o pirid-4-ilo o representa pirid-3-ilo, que está sustituido dado el caso en la posición 6 con flúor, cloro, bromo, metilo, trifluorometilo o trifluorometoxilo, o representa piridazin-3-ilo que está sustituido dado el caso en la posición 6 con cloro o metilo, o representa pirazin-3-ilo o representa 2-cloropirazin-5-ilo o representa 1, 3-tiazol-5-ilo, que está sustituido dado el caso en la posición 2 con cloro o metilo, o representa pirimidinilo, pirazolilo, tiofenilo, oxazolilo, isoxazolilo, 1, 2, 4-oxadiazolilo, isotiazolilo, 1, 2, 4-triazolilo o 1, 2, 5-tiadiazolilo, que está sustituido dado el caso con flúor, cloro, bromo, ciano, nitro, alquilo C1-C4 (queestá sustituido dado el caso con flúor y/o cloro) , alquil (C1-C3) -tio (que está sustituido dado el caso con flúor y/o cloro) o alquil (C1-C3) -sulfonilo (que está sustituido dado el caso con flúor y/o cloro) , o representa un resto de la siguiente fórmula
en la que X representa halógeno, alquilo C1-C12 o haloalquilo C1-C12 y
Y representa halógeno, alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12, haloalcoxilo C1-C12, azido o ciano.
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