PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN DE COMPUESTOS ÚTILES COMO INTERMEDIOS PARA LA PREPARACIÓN DE MODULADORES DE LA ACTIVIDAD DEL RECEPTOR DE QUIMIOCIN.

Un procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula (X) que comprende las etapas de:

hidrolizar un resto éster del compuesto de fórmula V con un agente de hidrólisis para formar el ácido del compuesto VI a temperaturas de aproximadamente -5 a aproximadamente 5 ºC: hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIa, HO-Z-OH, con un compuesto de fórmula IV (opcionalmente in situ) en presencia de un catalizador ácido, para dar un compuesto de fórmula VII que tiene un resto ácido carboxílico: transformar el resto ácido carboxílico del cetal de fórmula VII en un correspondiente isocianato de fórmula VIII: poner en contacto el isocianato de fórmula VIII con un compuesto de fórmula R10COW en presencia de un correspondiente anhídrido ácido, (R10CO)2O, para formar la amida de fórmula IX que tiene un resto cetal: hidrolizar el resto cetal de la amida de fórmula IX para formar el compuesto de fórmula X, en la que: R1 y R2 son, de forma independiente, hidrógeno o un grupo protector de amina; R4 y R10 son, de forma independiente, alquilo C1-6 o bencilo opcionalmente sustituido; R8 y R9 son, de forma independiente, hidrógeno o alquilo C1-6; W es OH o alquilo C1-6; Z es -(CT1T2)2-, -(CT1T2)3-, o y  T1, T2 y T3, cada vez que aparecen se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF3, Oalquilo C1-4, OCF3 y C(=O)alquilo C1-4

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10001989.

Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ROUTE 206 & PROVINCE LINE ROAD PRINCETON, NJ 08543 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: ZHAO, RULIN, RANDAZZO, MICHAEL, E., MUDRYK,Boguslaw,M.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 26 de Julio de 2007.

Clasificación PCT:

  • A61K31/4025 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensados y conteniendo otros heterociclos, p. ej. cromakalim.
  • C07D207/273 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › con heteroátomos o átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a un halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente a los otros átomos de carbono del ciclo.
  • C07D317/72 C07D […] › C07D 317/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen dos átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › espirocondensados con ciclos carbocíclicos.
  • C07D403/12 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.

PDF original: ES-2370472_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Procedimiento de preparación de compuestos útiles como intermedios para la preparación de moduladores de la actividad del receptor de quimiocin. Campo de la invención La presente invención proporciona N((1R,2S,5R)5(tercbutilamino)2((S)2oxo3(6 (trifluorometil)quinazolin4ilamino)pirrolidin1il)ciclohexil)acetamida o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma, que tiene una combinación inesperada de características farmacológicas deseables. También se proporcionan las formas cristalinas de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas que contienen las mismas y procedimientos de uso de las mismas como agentes para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, alérgicas, autoinmunitarias, metabólicas, cáncer y/o enfermedades cardiovasculares también son un objetivo de la presente invención. La presente invención también proporciona un procedimiento para preparar compuestos de Fórmula (I), incluyendo N((1R,2S,5R)5(terc butilamino)2((S)2oxo3(6(trifluorometil)quinazolin4ilamino)pirrolidin1il)ciclohexil)acetamida: en la que R 1 , R 8 , R 9 , R 10 , y son como se describe en el presente documento. Los compuestos que son intermedios útiles del procedimiento también se proporcionan en el presente documento. Sumario de la invención La presente invención proporciona un antagonista nuevo o un agonista parcial/antagonista parcial de la actividad del receptor de MCP1: N((1R,2S,SR)5(tercbutilamino)2((S)2oxo3(6(trifluorometil)quinazolin4 ilamino)pirlidino1il)ciclohexil)acetamida o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma, que tiene una combinación no esperada de características farmacológicas deseables. Las formas cristalinas de la presente invención también se proporcionan. Las composiciones farmacéuticas que contienen las mismas y procedimientos de uso o las mismas como agentes para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, alérgicas, autoinmunitarias, metabólicas, cancerosas y/o cardiovasculares son también un objetivo de la presente invención. La presente divulgación también proporciona un proceso para la preparación de compuestos de Fórmula (I), incluyendo N((1R,2S,SR)5(tercbutilamino)2((S)2oxo3(6trifluorometil)quinazolin4ilamino)pirrolidin1 il)cyclohexil)acetamida: 2 E10001989 25-10-2011   en la que R 1 , R 8 , R 9 , R 10 , y son como se describe en el presente documento. Los compuestos que son intermediarios útiles del procedimiento también se proporcionan en el presente documento. La presente invención proporciona el uso de N((1R,2S,SR)5(tercbutilamino)2((S)2oxo3(6 (trifluorometil)quinazolin4ilamino)pirlidino1il)ciclohexil)acetamida o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias, alérgicas, autoinmunitarias, metabólicas, cancerosas y/o enfermedades cardiovasculares. Descripción detallada La presente invención proporciona un nuevo antagonista o un agonista parcial/antagonista parcial de la actividad del receptor de MCP1: N((1R,2S,SR)5(tercbutilamino)2((S)2oxo3(6trifluorometil)quinazolin4 ilamino)pirrolidin1il)cyclohexil)acetamida o una sal, solvato o profármaco farmacéuticamente aceptable de la misma, que tiene una combinación inesperada de características farmacológicas deseables. Las formas cristalinas de la presente invención también se proporcionan. Las composiciones farmacéuticas que contienen las mismas y procedimientos de uso de las mismas como agentes para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, alérgicas, autoinmunitarias, metabólicas, cancerosas y/o enfermedades cardiovasculares también son un objetivo de la presente invención. La presente invención también proporciona un procedimiento para preparar compuestos de Fórmula (I), incluida N ((1R,2S,SR)5(tercbutilamino)2((S)2oxo3(6trifluorometil)quinazolin4ilamino)pirrolidin1 il)cyclohexil)acetamida: 3 E10001989 25-10-2011   en la que R 1 , R 8 , R 9 , R 10 , y son como se ha descrito en el presente documento. Los compuestos que son intermediarios útiles del procedimiento también se proporcionan en el presente documento. La N((1R,2S,SR)5(tercbutilamino)2((S)2oxo3(6trifluorometil)quinazolin4ilamino)pirrolidin1 il)cyclohexil)acetamida, demuestra de manera inesperada una combinación deseable de características farmacológicas incluyendo un grado sorprendentemente alto de biodisponibilidad oral en combinación con indicaciones de que es altamente eficaz y tiene excelentes criterios de seguridad. Los moduladores conocidos de receptores CCR2, tales como aquellos descritos en la publicación de patente WO2005021500 publicada el 10 de marzo de 2005 (Patente de Estados Unidos N 7.163.937, emitida el 16 de enero de 2007, asignada al presente Solicitante) que demuestran un grado adecuado de permeabilidad de membrana (un factor crítico para la biodisponibilidad oral), no son suficientemente eficaces, como se mide mediante su capacidad de unión a CCR2 (una medida de eficacia) y/o su carencia de criterios adecuados de seguridad como se indica mediante la selectividad de canales iónicos como se mide mediante los estudios de canales iónicos hERG y Na+. Por el contrario, como se ilustra mediante los datos presentados en el presente documento en la sección denominada Características Farmacológicas Comparativas, posteriormente, la molécula relativamente polar, N ((1R,2S,SR)5(tercbutilamino)2((S)2oxo3(6trifluorometil)quinazolin4ilamino)pirrolidin1 il)cyclohexil)acetamida demuestra un grado sorprendentemente alto de permeabilidad de membrana y a pesar de todo todavía mantiene la potente capacidad de unión a CCR2 junto con la excelente selectividad de los canales iónicos. Por consiguiente, la presente invención proporciona un nuevo modulador de quimiocinas que tiene características farmacológicas mejoradas y que se espera que sea útil en el tratamiento de las enfermedades inflamatorias, alérgicas, autoinmunitarias, metabólicas, cancerosas y cardiovasculares. Realizaciones En una realización, la divulgación se refiere a N((1R,2S,SR)5(tercbutilamino)2((S)2oxo3(6 trifluorometil)quinazolin4ilamino)pirrolidin1il)cyclohexil)acetamida y sales farmacéuticamente aceptables de la misma. Otra realización es una forma cristalina de N((1R,2S,SR)5(tercbutilamino)2((S)2oxo3(6 trifluorometil)quinazolin4ilamino)pirrolidin1il)cyclohexil)acetamida, base libre. Otra realización es una forma cristalina de N((1R,2S,SR)5(tercbutilamino)2((S)2oxo3(6 trifluorometil)quinazolin4ilamino)pirrolidin1il)cyclohexil)acetamida, base libre, en la que la forma cristalina comprende la Forma N2. Realizaciones del procedimiento La presente divulgación también proporciona un procedimiento nuevo para fabricar compuestos de fórmula I: 4 E10001989 25-10-2011   incluyendo N-((1R,2S,5R)-5-(terc-butilamino)-2-((S)-2-,oxo-3-(6-(trifluorometil)quinazolin-4-ilamino)pirrolidin-1il)ciclohexil) acetamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En una 1ª realización, la presente divulgación proporciona un nuevo procedimiento para preparar un compuesto de fórmula IV, en el que el procedimiento comprende: acoplar un derivado de aminoácido de la estructura III, o una sal del mismo, con una ciclohexanona de fórmula II, o una sal de la misma (véase la preparación en el documento WO2005021500), para dar un compuesto de estructura IV, o una sal del mismo, que tiene una cadena lateral de amida sustituida en la que: Ra y Rb son, de forma independiente, alcoxi C1-6; o Ra y Rb junto con el átomo de carbono al que están unidos se combinan para formar un carbonilo, un tiocarbonilo, un acetal cíclico o tioacetal cíclico, en el que el acetal cíclico o tioacetal cíclico se selecciona de -Z-O- y -S-ZS-, Z es -(CT1T2)2, -(CT1T2)3, o y T1, T2 y T3, cada vez, se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF3, Oalquilo C1-4, OCF3 y C(=O)alquilo C1-4 (preferentemente T1, T2 y T3 son, cada uno, hidrógeno); R1, R2 y R3 son, de forma independiente, hidrógeno o un grupo protector de amino; R4 es alquilo C1-6 inferior o bencilo opcionalmente sustituido; E10001989 25-10-2011   Y es halógeno, SMe, S(Me) + R12, o OSO2R13; V es OH, halógeno o OSO2R13; R12 es hidrógeno, alquilo C1-6, -(CH2)C(O)O alquilo C1-6, o -(CH2)C(O)O alquilo C1-6; y R13 cada vez es alquilo C1-6. Grupos protectores de amina preferidos son grupos que se pueden eliminar mediante hidrólisis o hidrogenólisis en condiciones estándar. Dichos grupos incluyen, sin limitaciones, un grupo carbobenciloxi (Cbz), un grupo terc-butiloxicarbonilo (BOC), un grupo fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), un grupo bencilo (Bn) o un grupo p-metoxibencilo (PMB). Más preferidos son los grupos Cbz, BOC, o Bn (especialmente Cbz y Bn). En una 2ª realización, la presente divulgación proporciona un procedimiento nuevo en el que: Ra y Rb junto con... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para preparar un compuesto que tiene la fórmula (X) que comprende las etapas de: hidrolizar un resto éster del compuesto de fórmula V con un agente de hidrólisis para formar el ácido del compuesto VI a temperaturas de aproximadamente -5 a aproximadamente 5 ºC: hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIa, HO-Z-OH, con un compuesto de fórmula IV (opcionalmente in situ) en presencia de un catalizador ácido, para dar un compuesto de fórmula VII que tiene un resto ácido carboxílico: transformar el resto ácido carboxílico del cetal de fórmula VII en un correspondiente isocianato de fórmula VIII: 44 E10001989 25-10-2011 poner en contacto el isocianato de fórmula VIII con un compuesto de fórmula R10COW en presencia de un correspondiente anhídrido ácido, (R10CO)2O, para formar la amida de fórmula IX que tiene un resto cetal: hidrolizar el resto cetal de la amida de fórmula IX para formar el compuesto de fórmula X, en la que: R1 y R2 son, de forma independiente, hidrógeno o un grupo protector de amina; R4 y R10 son, de forma independiente, alquilo C1-6 o bencilo opcionalmente sustituido; R8 y R9 son, de forma independiente, hidrógeno o alquilo C1-6; W es OH o alquilo C1-6; Z es -(CT1T2)2-, -(CT1T2)3-, o y   T1, T2 y T3, cada vez que aparecen se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, E10001989 25-10-2011 halógeno, hidroxi, ciano, nitro, CF3, Oalquilo C1-4, OCF3 y C(=O)alquilo C1-4. 2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la etapa de afinación reductora comprende: a) añadir un ácido de Lewis a una solución del compuesto X y la amina que tiene la fórmula HNR8R9, en un disolvente aprótico, para formar una imina-enamina de fórmula Xa; y   b) tratar la imina-enamina de fórmula Xa con un agente reductor, para dar el compuesto de fórmula X que tiene un resto pirrolidonilamina. 3. El procedimiento de las reivindicaciones 1-2, en el que: el compuesto de fórmula VII es ácido (7R,8S)-8-((3S)-3-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-oxo-1-pirrolidinil)-1,4dioxaspiro[4.5]decano-7-carboxílico, o una sal del mismo; el compuesto de fórmula VIIa es ((3S)-1-((7R,8S)-7-(azidocarbonil)-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-2-oxo-3pirrolidinil)carbamato de bencilo, o una sal del mismo; el compuesto de fórmula VIII es ((3S)-1-((7R,8S)-7-isocianato-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-2-oxo-3pirrolidinil)carbamato de bencilo, o una sal del mismo; el compuesto de fórmula IX es ((3S)-1-((7R,8S)-7-acetamido-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-2-oxo-3pirrolidinil)carbamato de bencilo, o una sal del mismo; el compuesto de fórmula X es ((3S)-1-((1S,2R)-2-acetamido-4-oxociclohexil)-2-oxo-3-pirrolidinil)carbamato de bencilo, o una sal del mismo; el compuesto de fórmula XI es ((3S)-1-((1S,2R)-2-acetamido-4-oxociclohexil)-2-oxo-3-pirrolidinil)carbamato de bencilo, o una sal del mismo. 4. Un compuesto seleccionado de entre: ácido (7R,8S)-8-((3S)-3-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-oxo-1-pirrolidinil)-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-7-carboxílico, o una sal del mismo; ((3S)-1-((7R,8S)-7-(azidocarbonil)-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-2-oxo-3-pirrolidinil)carbamato de bencilo, o una sal del mismo; ((3S)-1-((7R,8S)-7-isocianato-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-2-oxo-3-pirrolidinil)carbamato de bencilo, o una sal del mismo; ((3S)-1-((7R,8S)-7-acetamido-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-2-oxo-3-pirrolidinil)carbamato de bencilo, o una sal del mismo; ((3S)-1-((1S,2R)-2-acetamido-4-oxociclohexil)-2-oxo-3-pirrolidinil)carbamato de bencilo, o una sal del mismo; ((3S)-1-((1S,2R,4R)-2-acetamido-4-(terc-butilamino)ciclohexil)-2-oxo-3-pirrolidinil)carbamato de bencilo, o una sal del mismo. 46 E10001989 25-10-2011

 

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