PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE COMPUESTOS DE PIRROLOTRIAZINA UTILES COMO INHIBIDORES DE QUINASAS.

Un procedimiento de formación de un pirrol aminado que comprende la reacción de un compuesto pirrol con la Fórmula IV:

Procedimiento para la preparación de compuestos de pirrolotriazina útiles como inhibidores de quinasas.

La invención se refiere a procedimientos para la preparación de compuestos farmacéuticos de pirrolotriazinas que tienen actividad como inhibidores de quinasas y, en particular, a procedimientos para la elaboración de compuestos que contienen pirrolotriazinas útiles para el tratamiento de dolencias asociadas a quinasas. La invención también incluye un procedimiento eficiente de aminación de compuestos de pirrol útiles en la síntesis de pirrolotriazinas y otros compuestos heterocíclicos N-aminados.

La invención se refiere de manera general a procedimientos para la preparación de compuestos útiles como inhibidores de quinasas o alternativamente, como componentes o precursores de la síntesis de inhibidores de quina- sas.

Los compuestos de pirrolotriazina útiles como inhibidores de quinasas se describen en la solicitud de patente de EE.UU. Nº 09/573.829 presentada el 18 de mayo de 2000, que está transferida legalmente con la presente solicitud. Los compuestos de pirrolotriazina sustituidos con un grupo ácido que según se informa tienen una actividad inhibidora de sPLA₂ se describen en el documento WO 01/14378 A1 de Shionogi & Co., Ltd, publicado el 1 de marzo de 2001 en Japón. Los compuestos adecuados como inhibidores de quinasas se describen en la solicitud de EE.UU. Nº de serie 10/036.293 en tramitación como la presente y transferida legalmente. No existen procedimientos conocidos previamente para la fabricación de pirrolotriazinas, que forman la estructura central de esos inhibidores de quinasas. De manera deseable, los procedimientos útiles para la producción de esos compuestos utilizarán materiales de partida disponibles comercialmente para minimizar los costes y también reducirán la dependencia sobre reactivos más tóxicos, mientras mantienen unos rendimientos del producto aceptables. Esos procedimientos se describen y se reivindican en el presente documento.

La invención reivindicada presente se refiere, en un aspecto, a un procedimiento de formación de un producto de reacción que contiene un pirrol heterocíclico aminando en primer lugar un pirrol, usando cloramina, como agente aminante. El compuesto que contiene el pirrol aminado a continuación se puede ciclar para formar una pirrolotriazina. Por tanto, en un aspecto, la invención comprende la reacción de un compuesto que contiene pirrol con la Fórmula IV:

en la que:

R₁ se selecciona entre H, alquilo, aralquilo, OR₁', OC(O)R₁', OC(O)OR₁', OC(O)NR₁'R₁'', OS(O)₂R₁''', y OS(O)₂NR₁'R₁'', en las que los grupos R₁' y R₁'' cada uno puede ser independientemente H, alquilo, arilo, aralquilo, heterociclo, o grupos cicloalquilo, o se pueden tomar juntos para formar un grupo cicloalquilo, arilo, o heterocíclico, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, y el grupo R₁''' se define como un alquilo, arilo, aralquilo, heterociclo, o cicloalquilo; -SCH₃, -OC(=O)R₂₁, -S(=O)R₂₂, -SO₂R₂₂, -SO₂NR₂₄R₂₅, -CO₂R₂₁, -C(=O)NR₂₄R₂₅, -NH₂, -NR₂₄R₂₅,-NR₂₁SO₂NR₂₄R₂₅, -NR₂₁SO₂R₂₂, -NR₂₄C(=O)R₂₅, -NR₂₄CO₂R₂₅, -NR₂₁C(=O)NR₂₄R₂₅, halógeno, nitro, o ciano;

A se selecciona entre R₂X o E, en la que X se selecciona del grupo constituido por -O-, -OC(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO₂-, -C(=O)-, -CO₂-, -NR₁₀-, -NR₁₀C(=O)-, -NR₁₀C(=O)NR₁₁-, -NR₁₀CO₂-, -NR₁₀SO₂-, -NR₁₀SO₂NR₁₁-, -SO₂NR₁₀-, -C(=O)NR₁₀-, halógeno, nitro, y ciano, o X está ausente; y E es un grupo sustractor de electrones; o R₁, tomado junto con A, puede formar un anillo aromático o heterocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido;

R₂ se selecciona entre:

R₃ se selecciona entre H, OH, alcoxi C₁-C₆, alquilo, perfluoroalquilo C₁-C₆, -O-(perfluoroalquilo C₁-C₆), cicloalquilo, heterociclo, arilo, aralquilo, acilo, carbalcoxi, carboxamido, ciano, halógeno, amina, amina sustituida, NO₂, OR₃', CH₂OR₃', CH₂NR₃'R₃'', CH₂SR₃', OC(O)R₃', OC(O)OR₃'', OC(O)NR₃'R₃'', OS(O)₂R₃', y OS(O)₂NR₃'R₃''; los grupos R₃' y R₃'' son cada uno independientemente H, alquilo, aralquilo, heterociclo, cicloalquilo, o arilo. R₃' y R₃'' cuando se toman juntos pueden formar un grupo cicloalquilo, arilo, o heterocíclico, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

R₇, R₈, R₂₁, R₂₄, y R₂₅ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, y heterociclo sustituido;

R₁₀ y R₁₁ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, y heterociclo sustituido;

R₂₂ se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido;

R₂₆ se selecciona entre halógeno, trifluorometilo, haloalcoxi, ceto (=O), nitro, ciano, -SR₂₈, -OR₂₈, -NR₂₈ R₂₉, -NR₂₈SO₂, -NR₂₈SO₂R₂₉, -SO₂R₂₈, -SO₂NR₂₈R₂₉, -CO₂R₂₈, -C(=O)R₂₈, -C(=O)NR₂₈R₂₉, -OC(=O)R₂₈, -OC(=O)NR₂₈R₂₉, -NR₂₈C(=O)R₂₉, -NR₂₈CO₂R₂₉, =N-OH, =N-O-alquilo; arilo opcionalmente sustituido con uno a tres R₂₇; cicloalquilo opcionalmente sustituido con ceto (=O), uno a tres R₂₇, o que tiene un puente carbono-carbono de 3 a 4 átomos de carbono; y heterociclo opcionalmente sustituido con ceto (=O), uno a tres R₂₇, o que tiene un puente carbono-carbono de 3 a 4 átomos de carbono; en las que R₂₈ y R₂₉ cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo C_3-7, y heterociclo C_3-7, o se pueden tomar juntos para formar un heterociclo C_3-7; y en las que cada R₂₈ y R₂₉ a su vez está opcionalmente sustituido con hasta dos de alquilo, alquenilo, halógeno, haloalquilo,...

1. Un procedimiento de formación de un pirrol aminado que comprende la reacción de un compuesto pirrol con la Fórmula IV:

en la que

R₁ se selecciona entre H, alquilo, aralquilo, OR₁', OC(O)R₁', OC(O)OR₁', OC(O)NR₁'R₁'', OS(O)₂R₁''', y OS(O)₂NR₁'R₁'', en las que los grupos R₁' y R₁'' cada uno puede ser independientemente H, alquilo, arilo, aralquilo, heterociclo, o grupos cicloalquilo, o se pueden tomar juntos para formar un grupo cicloalquilo, arilo, o heterocíclico, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, y el grupo R₁''' se define como un alquilo, arilo, aralquilo, heterociclo, o cicloalquilo;

-SCH₃, -OC(=O)R₂₁, -S(=O)R₂₂, -SO₂R₂₂, -SO₂NR₂₄R₂₅, -CO₂R₂₁, -C(=O)NR₂₄R₂₅, -NH₂, -NR₂₄R₂₅, -NR₂₁SO₂ NR₂₄R₂₅, -NR₂₁SO₂R₂₂, -NR₂₄C(=O)R₂₅, -NR₂₄CO₂R₂₅, -NR₂₁C(=O)NR₂₄R₂₅, halógeno, nitro, o ciano;

A se selecciona entre R₂X o E, en la que X se selecciona entre -O-, -OC(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO₂-,-C(=O)-, -CO₂-, -NR₁₀-, -NR₁₀C(=O)-, -NR₁₀C(=O)NR₁₁-, -NR₁₀CO₂-, -NR₁₀SO₂-, -NR₁₀SO₂NR₁₁-, -SO₂NR₁₀-, -C(=O)NR₁₀-, halógeno, nitro, y ciano, o X está ausente; y E es un grupo sustractor de electrones; o R₁, tomados junto con A, puede formar un anillo aromático o heterocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido;

R₂ se selecciona entre: (i) hidrógeno, con la condición de que R₂ no sea hidrógeno si X es -S(=O)-, -SO₂-, -NR₁₀CO₂-, o -NR₁₀SO₂-; (ii) alquilo, alquenilo, y alquinilo opcionalmente sustituidos con hasta cuatro R₂₆; (iii) arilo y heteroarilo opcionalmente sustituidos con hasta tres R₂₇; (iv) heterociclo y cicloalquilo opcionalmente sustituidos con ceto (=O), hasta tres R₂₇, y/o que tiene un puente carbono-carbono de 3 a 4 átomos de carbono; o (v) -C(O)R^b en la que R^b es H, OH, alquilo, aralquilo, halo, OR^b', OC(O) R^b', OC(O) OR^b', OC(O)NR^bR^b', OS(O)R^b', OS(O)NR^bR^b', y R^b y R^b' cada uno se selecciona independientemente entre H, alquilo, aralquilo, heterociclo o cicloalquilo, o R^b y R^b' juntos forman un grupo cicloalquilo, arilo o heterociclo; sin embargo R₂ está ausente si X es halógeno, nitro o ciano; R₃ se selecciona entre H, OH, alcoxi C₁-C₆, alquilo, perfluoroalquilo C₁-C₆, -O-(perfluoroalquilo C₁-C₆), cicloalquilo, heterociclo, arilo, aralquilo, acilo, carbalcoxi, carboxamido, ciano, halógeno, amina, amina sustituida, NO₂, OR₃', CH₂OR₃', CH₂NR₃R₃'', CH₂SR₃', OC(O)R₃', OC(O)OR₃'', OC(O)NR₃'R₃'', OS(O)₂R₃', y OS(O)₂NR₃'R₃''; los grupos R₃' y R₃'' son cada uno independientemente H, alquilo, aralquilo, heterociclo, cicloalquilo, o arilo; o R₃' y R₃'' cuando se toman juntos pueden formar un grupo cicloalquilo, arilo, o heterocíclico, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;

R₂₁, R₂₄, y R₂₅ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, y heterociclo sustituido;

R₁₀ y R₁₁ se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, y heterociclo sustituido;

R₂₂ se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido;

R₂₆ se selecciona entre halógeno, trifluorometilo, haloalcoxi, ceto (=O), nitro, ciano, -SR₂₈, -OR₂₈, -NR₂₈R₂₉, -NR₂₈SO₂, -NR₂₈SO₂R₂₉, -SO₂R₂₈, -SO₂NR₂₈R₂₉, -CO₂R₂₈, -C(=O)R₂₈, -C(=O)R₂₈R₂₉, -OC(=O)R₂₈, -OC(=O)NR₂₈R₂₉, -NR₂₈C(=O)R₂₉, -NR₂₈CO₂R₂₉, =N-OH, =N-O-alquilo; arilo opcionalmente sustituido con uno a tres R₂₇; cicloalquilo opcionalmente sustituido con ceto (=O), uno a tres R₂₇, o que tiene un puente carbono-carbono de 3 a 4 átomos de carbono; y heterociclo opcionalmente sustituido con ceto (=O), uno a tres R₂₇, o que tiene un puente carbono-carbono de 3 a 4 átomos de carbono; en la que R₂₈ y R₂₉ cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo C_3-7, y heterociclo C_3-7, o se pueden tomar juntos para formar un heterociclo C_3-7; y en las que cada R₂₈ y R₂₉ a su vez está opcionalmente sustituido con hasta dos de alquilo, alquenilo, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, hidroxi, alcoxi, alquiltio, fenilo, bencilo, feniloxi, y benciloxi;

R₂₇ se selecciona entre alquilo R₃₂, y alquilo C_1-4 sustituido con uno a tres R₃₂, en la que cada grupo R₃₂ se selecciona independientemente entre halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, ciano, -SR₃₀, -OR₃₀, -NR₃₀R₃₁, -NR₃₀SO₂, -NR₃₀SO₂R₃₁, -SO₂R₃₀, -SO₂NR₃₀R₃₁, -CO₂R₃₀, -C(=O)R₃₀, -C(=O)NR₃₀R₃₁, -OC(=O)R₃₀, -OC(=O)NR₃₀R₃₁, -NR₃₀C(=O)R₃₁, -NR₃₀CO₂R₃₁, y un anillo carbocíclico o heterocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con alquilo, halógeno, hidroxi, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, nitro, amino, o ciano, en la que R₃₀ y R₃₁ cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo C_3-7, y heterociclo, o se pueden tomar juntos para formar un heterociclo C_3-7; y

D se selecciona del grupo constituido por -CHO, CN, -COR_p, -C(=O)OR_p, o R_qC(O)NH-, en la que R_p y R_q cada uno se selecciona independientemente entre H o alquilo C₁-C₆ sustituido o sin sustituir, arilo o alquilo halogenado;

con cloramina en presencia de una base para formar un compuesto con la Fórmula V:

2. El procedimiento de la reivindicación 1 que incluye adicionalmente:

a) la ciclación del compuesto V para formar un compuesto VI:

en la que

R₆ se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, heterociclo, heterociclo sustituido, -NR₇R₈, -OR₇, acilo, carbalcoxi, carboxamido o halógeno; en la que los grupos carbalcoxi, acilo, y carboxamido están opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos sustituyentes, cada uno de los cuales es independientemente H, alquilo, aralquilo, o heterociclo; y

R₇ y R₈ cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocilco, y heterociclo sustituido;

y b) la reacción del compuesto VI con un agente halogenante para formar un compuesto con la Fórmula VII:

en la que Hal se selecciona entre F, Cl o Br;

c) la reacción posterior del compuesto VII con un reactivo B-ZR₄R₅; en la que Z se selecciona entre O, S o N, y B se selecciona entre H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido; y R₄ se selecciona entre arilo sustituido, arilo sustituido con NHSO₂-alquilo, heteroarilo sustituido, o un anillo bicíclico de 7-11 miembros, carbocíclico o heterocíclico, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, y R₅ se selecciona entre hidrógeno, alquilo, o alquilo sustituido; con la condición de que cuando Z es O o S, uno de R₄ o R₅ está ausente; o alternativamente, R₄ y R₅ tomados junto con Z forman un arilo opcionalmente sustituido, o un arilo o heteroarilo bicíclico de 7-11 miembros opcionalmente sustituido; en la que en cualquiera de los casos la sustitución del arilo o el arilo o heteroarilo bicíclico puede ser por un sustituyente alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo sustituidos o no sustituidos; para formar un compuesto con la Fórmula (I):

y

d) opcionalmente, además la reacción del compuesto con la Fórmula (I) para formar una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.

3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que los compuestos con la Fórmula (I) son compuestos farmacéuticos que inhiben las quinasas.

4. El procedimiento de la reivindicación 3 en el que, en el reactivo B-ZR₄R₅ de la etapa (d); R₄ es arilo sustituido con uno o más sustituyentes Y-R₁₈, en la que Y es C o N y R₁₈ se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido; y R₅ es alquilo sustituido.

5. El procedimiento de la reivindicación 2 en el que el reactivo B-ZNR₄R₅ usado en la etapa (d) es un compuesto con la Fórmula VIII:

en la que Y se selecciona entre -C(=O)NR₂₃-, -NR₂₃C(=O)NR₂₃-, -NR₂₃SO₂-, o -SO₂NR₂₃-;

R₅ es hidrógeno o alquilo; R₁₃ se selecciona entre alquilo, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, alquilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquisulfonilo, sulfonamido, y ariloxi, y cada R₁₃ puede estar adicionalmente sustituido por hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, o aralquilo, y n es un número entero entre 1 y 3;

R₁₈ y R₂₃ cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, heterociclo, alcoxi, arilo, y arilo/heterociclo sustituido con uno a tres R₁₉, excepto que cuando Y es -NR₂₃SO₂-, R₁₈ es alquilo C_1-4 o arilo opcionalmente sustituido con uno a tres R₁₉; y

R₁₃ y R₁₉ en cada aparición se selecciona independientemente entre alquilo, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, alquilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquisulfonilo, sulfonamido, y ariloxi,

en la que cada grupo R₁₃ y/o R₁₉ puede estar adicionalmente sustituido por hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, o aralquilo.

6. El procedimiento de la reivindicación 5 en el que el reactivo B-ZNR₄R₅ usado en la etapa (d) es:

7. El procedimiento de la reivindicación 3 que comprende adicionalmente la reacción del compuesto con la Fórmula I, en la que R₂ es H y X es -COO-, con una amina con la fórmula R₁₀R₂NH, usando un agente acoplante amida, para formar un compuesto con la Fórmula IIB:

en la que

R₁₃ se selecciona entre alquilo, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi, alcanoilo, alcanoiloxi, tiol, alquiltio, ureido, nitro, ciano, carboxi, carboxialquilo, carbamilo, alcoxicarbonilo, alquiltiono, ariltiono, arilsulfonilamina, alquilsulfonilamina, ácido sulfónico, alquisulfonilo, sulfonamido, y ariloxi, en la que cada grupo R₁₃ y/o R₁₉ puede estar adicionalmente sustituido por hidroxi, alquilo, alcoxi, arilo, o aralquilo; y

R₁₈ se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, heterociclo y heterociclo sustituido.

8. El procedimiento de la reivindicación 2 ó 3 en el que la reacción de ciclación de la etapa (b) se lleva a cabo usando una amida.

9. El procedimiento de la reivindicación 2 en el que en la etapa (a), en el pirrol con la Fórmula IV:

R₁ se selecciona entre hidrógeno, -CH₃, -OH, -OCH₃, -SH, -SCH₃, -OC(=O)R₂₁, -S(=O)R₂₂, -SO₂R₂₂, -SO₂NR₂₄R₂₅, -CO₂R₂₁, -C(=O)NR₂₄R₂₅, -NH₂, -NR₂₁SO₂NR₂₄R₂₅, -NR₂₁SO₂R₂₂, -NR₂₄C(=O)R₂₅, -NR₂₄CO₂R₂₅, -NR₂₁C(=O) NR₂₄R₂₅, halógeno, nitro o ciano; R₃ se selecciona entre H, OH, alcoxi C₁-C₆, alquilo, perfluoroalquilo C₁-C₆, -O-perfluoroalquilo C₁-C₆, cicloalquilo, heterociclo, arilo, aralquilo, acilo, carbalcoxi, carboxamido, ciano, halógeno, amina, amina sustituida, NO₂, OR₃', CH₂OR₃', CH₂NR₃'R₃'', CH₂SR₃', OC(O)R₃', OC(O)OR₃'', OC(O)NR₃'R₃'', OS(O)₂R₃', y OS(O)₂NR₃'R₃''; los grupos R₃' y R₃'' son cada uno independientemente H, alquilo, aralquilo, heterociclo, cicloalquilo, o arilo; o R₃' y R₃'' cuando se toman juntos pueden formar un grupo cicloalquilo, arilo, o heterocíclico, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido; A es R₂X; y X se selecciona entre -C(=O)-, -CO₂-, -NR₁₀C(=O)-, y -C(=O)NR₁₀-, o X está ausente; R₂ se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_2-6, alquilo C_1-4 sustituido, arilo, aralquilo, arilo sustituido, aralquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterociclo, o heterociclo sustituido, o cicloalquilalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituidos; R₄ se selecciona entre arilo o heteroarilo sustituido con un R₁₂ y de cero a tres R₁₃; R₅ y R₁₀ se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo inferior; R₆ se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, -NR₇R₈, -OR₇, o halógeno; R₁₂ se selecciona entre carbamilo, sulfonamido, arilsulfonilamina, o ureido, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta dos de hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, arilo, arilo sustituido, y aralquilo, o R₁₂ es alquilsulfonilamina; R₁₃ en cada aparición se selecciona independientemente entre alquilo, alquilo sustituido, halo, trifluorometoxi, trifluorometilo, -OR₁₄, -C(=O)alquilo, -OC(=O)alquilo, -NR₁₅R₁₆, -SR₁₅, -NO₂, -CN, -CO₂R₁₅, -CONH₂; -SO₃H, -S(=O)alquilo, -S(=O)arilo, -NHSO₂-aril-R₁₇, -NHSO₂-alquilo, =SO₂NHR₁₇, -CONHR₁₇, y -NHC(=O)NHR₁₇; R₁₄ se selecciona entre hidrógeno, alquilo, o arilo; R₁₅ se selecciona entre hidrógeno o alquilo; R₁₆ se selecciona entre hidrógeno, alquilo, aralquilo, o alcanoilo; R₁₇ se selecciona entre hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, arilo, arilo sustituido, o aralquilo; y R₇, R₈, R₁₀, R₁₁, R₂₁, R₂₄, y R₂₅ se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo; y R₂₂ es alquilo o alquilo sustituido.

10. El procedimiento de la reivindicación 2 ó 3 en el que la reacción de ciclación de la etapa (b) se lleva a cabo en presencia de un ácido.

11. El procedimiento de la reivindicación 10 en el que la reacción de la etapa (b) se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 100ºC a 200ºC.