Procedimiento para la preparación de compuestos de 3,7-diaza-biciclo[3.3.1]nonano.

Procedimiento para la preparación de compuestos de 3,7-diaza-biciclo[3.

3.1]nonano de la fórmula 1

en donde R significa hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4; R1 significa alquilo C1-C4, arilo C6-C10, piridinil-alquilo C1-C4; R2 significa alquilo C1-C4, arilo C6-C10; R3 significa alquilo C1-C4 y X significa C≥O o C(OH)2, mediante

(a) reacción de un éster de ácido dicarboxílico de la fórmula (2)

con un piridin-aldehído de la fórmula (3)

así como una amina de la fórmula (4)

R2-NH2 (4)

para formar una piperidona de la fórmula (5)

y

(b) reacción de las piperidonas de la fórmula (5), así obtenidas, con formaldehído y una amina de la fórmula R1-NH2, en donde R, R1, R2 y R3 tienen los significados arriba mencionados, caracterizado porque las etapas (a) y (b)de la reacción se llevan a cabo en un alcohol C1-C4, y en cada caso el agua de la reacción resultante se separa pordestilación azeótropa, aportándose al mismo tiempo por dosificación un alcohol C1-C4, asimismo caracterizadoporque las etapas (a) y (b) de la reacción se realizan en un procedimiento en un solo recipiente sin aislamiento delproducto intermedio (5).

Procedimiento para la preparación de compuestos de 3, 7-diaza-biciclo[3.3.1]nonano

La invención se refiere a una síntesis en un solo recipiente, es decir, un procedimiento mejorado y simplificado para la preparación de compuestos de 3, 7-diaza-biciclo[3.3.1]nonano, sin aislamiento intermedio de las piperidonas, que puede ser llevado a cabo a gran escala técnica, proporciona buenos rendimientos reproducibles y requiere un escaso empleo de disolventes.

Compuestos de 3, 7-diaza-biciclo[3.3.1]nonano de la fórmula 1 representan compuestos interesantes para diferentes aplicaciones. Entre otras, ellos mismos o complejos de metales de transición que contienen ligandos conforme a la fórmula (I) , son catalizadores de blanqueo muy eficaces

en donde R significa hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4; R1 significa alquilo C1-C4, arilo C6-C10 o piridinil-alquilo C1-C4; R2 significa alquilo C1-C4, arilo C6-C10; R3 significa alquilo C1-C4 y X significa C=O o C (OH) 2.

Su uso en calidad de catalizador de blanqueo en detergentes y productos de limpieza se reivindica, entre otros, en los documentos WO 02/48301, US 2003/0 162 681 y WO 03/104 234.

La preparación de estos compuestos se describe en Inorg. Chimica Acta, 337 (2002) 407 – 419 y, asimismo, en Eur. J. Org. Chem. (2008) 1019 – 1030 a escala de laboratorio en calidad de procedimiento en dos etapas. Esto no se puede llevar a cabo a gran escala técnica. El empleo de disolventes es demasiado elevado y la cristalización requiere demasiado tiempo.

La preparación a gran escala técnica de estos compuestos tiene lugar asimismo en dos etapas de acuerdo con los datos en el documento DE 102005027619 (A1) según el siguiente esquema de reacción:

Partiendo de diésteres de ácidos dicarboxílicos se obtienen, en dos etapas de condensación según Mannich, en cada caso bajo separación del agua, compuestos conforme a la fórmula estructural 1.

En una primera etapa de la reacción, en la síntesis a gran escala técnica, el diéster de ácido dicarboxílico se dispone en un alcohol C1-C4 tal como, por ejemplo, etanol, propanoles o butanoles, preferiblemente en un alcohol C3 o C4 ramificado, y se enfría hasta 0 a 20ºC. A la mezcla enfriada se añade gota a gota el correspondiente piridin-2-aldehído. La cantidad de aldehído asciende a 2, 0 -2, 2, preferiblemente a 2, 0 -2, 1 equivalentes molares, referido al diéster. La temperatura en esta etapa se encuentra, por lo general, en 0 -20ºC, preferiblemente en 5 15ºC, de manera particularmente preferida en 5 -10ºC. La dosificación tiene lugar en el espacio de 5 -45 minutos, preferiblemente en el espacio de 10 -20 minutos. A continuación, se añade gota a gota la amina primaria R2-NH2. La cantidad de amina asciende a 0, 9-1, 1, preferiblemente a 0, 95-1, 05 equivalentes molares, referido al diéster. La temperatura en esta dosificación se encuentra, por lo general, en 0 -20ºC, preferiblemente en 5 -15ºC, de manera particularmente preferida en 5 -10ºC. La adición tiene lugar a lo largo de un espacio de tiempo de 30 -120 minutos, preferiblemente en el espacio de 60 -90 minutos. Una vez finalizada la adición, la mezcla de reacción se calienta y, en vacío y mediante destilación azeótropa, se reduce el contenido en agua de la mezcla. La temperatura interna se encuentra durante la destilación en 40 -60ºC, preferiblemente en 45 -50ºC. El vacío se ajusta de manera correspondiente. A continuación, se enfría y se continúa agitando, encontrándose la temperatura en 0 20ºC. Una vez finalizado el tiempo de agitación posterior, el producto se separa por filtración, se lava con disolventes y se seca.

Después del procedimiento en dos etapas, el producto intermedio se obtiene en rendimientos > 80%, preferiblemente en rendimientos de 84 -88% y una elevada pureza (contenido > 95% según RMN) .

En una segunda etapa de la reacción, el producto de la primera etapa se suspende de nuevo en un alcohol C3-C4 tal como, por ejemplo, en propanoles o butanoles, preferiblemente alcoholes C3 o C4 ramificados. El alcohol en esta etapa de la reacción es preferiblemente el mismo alcohol que en la primera etapa de la reacción. Sin embargo, en ambas etapas de la reacción pueden tomarse también diferentes alcoholes dentro de la definición dada. La amina R1-NH2 y disolución de formalina se añaden consecutivamente. La cantidad de amina asciende a 1, 2 -1, 6, preferiblemente a 1, 4 -1, 5 equivalentes molares, referido al producto intermedio, la cantidad de formaldehído asciende a 3, 0 -4, 5 equivalentes molares referido al producto de la primera etapa. A continuación, la mezcla se calienta y se continúa agitando. El tiempo de reacción asciende a 1 -3 horas, preferiblemente a 1, 5 -2 horas y la temperatura se encuentra en 50 -70ºC, preferiblemente en 55 -65ºC. A continuación, bajo vacío y mediante destilación azeótropa, el contenido en agua de la mezcla de reacción se reduce lo más ampliamente posible. Una vez finalizada la destilación, se enfría primeramente hasta la temperatura ambiente y luego hasta 0 15 ºC, preferiblemente hasta 5 – 10 ºC, y se continúa agitando. Después, el producto se separa por filtración, se

lava con disolvente de nueva aportación y se seca.

Según el procedimiento en dos etapas, la segunda etapa de la fórmula I se obtiene en rendimientos > 50%, preferiblemente en rendimientos de 55 -56% en purezas > 98% (contenido según RMN) . 5 El rendimiento a lo largo de las dos etapas asciende a 44 hasta 56%.

El procedimiento de síntesis descrito requiere para el aislamiento del producto intermedio altas adiciones de disolvente para la purificación y tiempos de secado muy largos, el aislamiento de los productos sólidos a partir de los sistemas de aparatos de la reacción está ligado a una complejidad muy elevada y, de esta forma, puede

llevarse a cabo técnicamente con dificultad. La mala capacidad de fluencia del producto intermedio es el motivo de una manipulación dificultosa. El aislamiento del producto intermedio conduce asimismo a un encarecimiento drástico del producto final.

Por lo tanto, era misión desarrollar un procedimiento mejorado y más económico para la preparación de

sustancias de la fórmula I que estuviera exento de los inconvenientes arriba señalados. Se encontró entonces que los compuestos en cuestión pueden prepararse también mediante un procedimiento en una etapa.

Objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de compuestos de 3, 7-diaza-biciclo[3.3.1]nonano de la fórmula 1

en donde R significa hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4; R1 significa alquilo C1-C4, arilo C6-C10 o piridinil-alquilo C1-C4; R2 significa alquilo C1-C4, arilo C6-C10; R3 significa alquilo C1-C4 y X significa C=O o C (OH) 2, mediante

(a) reacción de un éster de ácido dicarboxílico de la fórmula (2)

con un piridin-aldehído de la fórmula (3)

así como una amina de la fórmula (4)

R2-NH2 (4)

para formar una piperidona de la fórmula (5)

y

(b) reacción de las piperidonas de la fórmula (5) , así obtenidas, con formaldehído y una amina de la fórmula R1-NH2, en donde R, R1, R2 y R3 tienen los significados arriba mencionados. Este procedimiento consiste en que las dos etapas de la reacción se llevan a cabo en un alcohol C1-C4 sin aislamiento intermedio de las piperidonas de la fórmula (5) , y en cada caso el agua de la reacción resultante se separa por destilación azeótropa.

El procedimiento de acuerdo con la invención tiene lugar, en particular, de la siguiente manera:

El diéster de ácido dicarboxílico se dispone en un alcohol C1-C4 tal como, por ejemplo, en metanol, etanol, propanoles o butanoles, preferiblemente en un alcohol C3 o C4 ramificado, y se enfría hasta 0 -20ºC. A la mezcla enfriada se añade gota a gota el correspondiente piridin-2-aldehído. La cantidad de aldehído asciende a 2, 0 -2, 2, preferiblemente a 2, 0 -2, 1 equivalentes molares, referido al diéster. La temperatura en esta etapa se encuentra, por lo general, en 0 -20ºC, preferiblemente en 5 -15ºC, de manera particularmente preferida en 5 -10ºC. La dosificación tiene lugar en el espacio de 5 -45 minutos, preferiblemente en el espacio de 10 -20 minutos. A continuación, se añade gota a gota la amina... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de compuestos de 3, 7-diaza-biciclo[3.3.1]nonano de la fórmula 1

en donde R significa hidrógeno, hidroxilo, alquilo C1-C4; R1 significa alquilo C1-C4, arilo C6-C10, piridinil-alquilo C1-C4; R2 significa alquilo C1-C4, arilo C6-C10; R3 significa alquilo C1-C4 y X significa C=O o C (OH) 2, mediante

(a) reacción de un éster de ácido dicarboxílico de la fórmula (2)

con un piridin-aldehído de la fórmula (3)

y

(b) reacción de las piperidonas de la fórmula (5) , así obtenidas, con formaldehído y una amina de la fórmula R1-NH2, en donde R, R1, R2 y R3 tienen los significados arriba mencionados, caracterizado porque las etapas (a) y (b) de la reacción se llevan a cabo en un alcohol C1-C4, y en cada caso el agua de la reacción resultante se separa por destilación azeótropa, aportándose al mismo tiempo por dosificación un alcohol C1-C4, asimismo caracterizado porque las etapas (a) y (b) de la reacción se realizan en un procedimiento en un solo recipiente sin aislamiento del

producto intermedio (5) .

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque las etapas (a) y (b) de la reacción se llevan a cabo en un alcohol C3- o C4-ramificado.

3.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque las etapas (a) y (b) de la reacción se llevan a cabo en iso-butanol 7