PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE TELMISARTÁN.

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de ácido 4'-[2-n-propil-4-metil-6-(1metilbencimidazol-2-il)bencimidazol-1-ilmetil]-bifenil-2-carboxílico (INN: Telmisartán). Antecedentes de la invención Telmisartán es un antagonista del receptor de angiotensina-II, el cual es adecuado para el tratamiento de la hipertensión y de otras indicaciones médicas, tal y como se describe en el documento de patente EP-502314 B1. El principio activo tiene la siguiente estructura: Telmisartán se prepara y se comercializa generalmente en la forma de ácido libre. Tal y como se describe en el documento WO 00/43370, el telmisartán cristalino se presenta en dos formas polimorfas que tienen diferentes puntos de fusión. Bajo influencia de calor y humedad, la forma polimórfica B, de menor punto de fusión, se transforma irreversiblemente en la forma polimórfica A, de punto de fusión más elevado. La síntesis técnica de telmisartán tenía lugar hasta la fecha, por la reacción de 2-n-propil-4-metil-6-(1'metilbencimidazol-2'-il)-bencimidazol (I) con éster terc.-butílico de ácido 4'-bromometilbifenil-2-carboxílico (II) y la saponificación siguiente, según el esquema 1 siguiente. Esquema 1: El acoplamiento mediante sustitución nucleófila en la primera etapa de la reacción, se describe de manera general como procedimiento b) en el documento de patente EP-502314 B1, mientras que la saponificación del grupo éster terc.-butílico a escala de laboratorio, utilizando ácido trifluorometilacético, se describe en la memoria descriptiva de la patente como Ejemplo 1. Hasta la fecha, la saponificación tiene lugar industrialmente con ácido bromhídrico acuoso concentrado. Sorprendentemente, la transferencia del procedimiento de síntesis conocido de la memoria descriptiva mencionada, a un proceso de producción a gran escala, no se podía realizar sin problemas. Así, el principio activo 2   preparado según el procedimiento conocido hasta la fecha, sólo se podía obtener con una calidad suficiente, después del transcurso de varias etapas del proceso (el producto bruto presenta la pureza requerida, solo después de recristalizar dos veces), siendo necesarios en el aislamiento de la sustancia, tiempos de centrifugación y de secado muy largos. El telmisartán sintetizado a escala industrial de acuerdo con el Esquema 1, se obtiene después de su elaboración, en forma de un producto que se tiene que someter a una segunda etapa de cristalización para su purifi- cación final. En el caso de tal etapa de cristalización forzosamente necesaria, la morfología del producto final en vías de cristalización llevaba a unas dificultades imprevisibles. El producto que precipita como sustancia sólida en forma de largas agujas solo se puede filtrar, lavar y aislar con dificultad, además, como consecuencia de la inclusión de disolvente, se caracteriza por un tiempo de secado muy largo y durante el proceso de secado forma trozos grandes muy duros. Un desmenuzamiento de estos trozos da como resultado un polvo seco que presenta una elevada tendencia a cargarse electrostáticamente y es prácticamente imposible de verter. En el caso de una producción a gran escala de un compuesto, las anteriores propiedades no deseables de un producto se manifiestan siempre como extremadamente inconvenientes, puesto que su disposición en cantidades mayores, de forma reproducible y con elevada pureza, solo se permite bajo grandes dificultades o bajo una elevada complejidad técnica que es costosa. Mederski y col. (J Med Chem 37: 1632-1645, 1994) y Bröring y col. (Journal of Porphyrins and Phthalocyanins 5: 708-714, 2001) mencionan, entre otros, una hidrólisis básica de compuestos de 2-cianobifenilo sustituidos, en los ácidos correspondientes. Es un objeto de la presente invención poner a disposición un procedimiento alternativo para la preparación de telmisartán, que sea aplicable a gran escala y permita una sencilla elaboración, purificación y aislamiento del telmisartán, sin las desventajas citadas anteriormente. Breve resumen de la invención Sorprendentemente se encontró que, desde el punto de vista técnico, la reacción de 2-n-propil-4-metil-6-(1'metilbencimidazol-2'-il)-bencimidazol con un compuesto de la fórmula general en la que Z representa un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno, por ejemplo, un átomo de cloro, bromo o yodo, o un grupo sulfoniloxi sustituido, por ejemplo, un grupo metanosulfoniloxi, fenilsulfoniloxi o p-toluensulfoniloxi, obteniéndose ilmetil]bifenilo, el compuesto 2-ciano-4'-[2"-n-propil-4"-metil-6"-(1"'-metilbencimidazol-2"'-il)bencimidazol-1"- el cual, en caso deseado, se somete a una elaboración (etapa (a)), y la subsiguiente hidrólisis de la función nitrilo para proporcionar la función ácido (etapa (b)), así como, en el caso deseado, la conversión del compuesto (V) duran- 3   te la elaboración en el clorhidrato, presenta considerables ventajas frente a la síntesis mostrada en el Esquema 1, en particular porque no presenta las desventajas mencionadas anteriormente para la producción a escala industrial, según el procedimiento convencional. Descripción detallada de la invención Etapa (a): La reacción del compuesto (I) con un compuesto de la fórmula general (IV), en la que Z representa preferentemente un átomo de halógeno, especialmente el átomo de bromo, se lleva a cabo convenientemente en un disolvente o en una mezcla de disolventes tales como cloruro de metileno, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetisulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilformamida/terc.-butanol, dimetilacetamida/terc.-butanol, tolueno y bence- no, opcionalmente en presencia de un agente ligante de ácidos, como carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, metóxido de potasio, terc.-pentóxido de potasio, terc.butóxido de potasio, n-butóxido de potasio, hidruro de sodio, trietilamina o piridina, pudiéndose utilizar también los dos últimos como disolventes, por ejemplo, a una temperatura comprendida entre 0 y 100ºC. La base se emplea preferentemente siempre que se trate de una sustancia sólida, en forma pulverizada. Preferentemente, la reacción del compuesto (I) con un compuesto de la fórmula general (IV), se lleva a cabo en un disolvente o en una mezcla de disolventes seleccionados entre dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilformamida/terc.-butanol y dimetilacetamida/terc.-butanol en presencia de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o terc.-butóxido de potasio, a una temperatura comprendida entre 0 y 30ºC. De modo particularmente preferido, la reacción del compuesto (I) con un compuesto de la fórmula general (IV), se lleva a cabo en dimetilacetamida o dimetilacetamida/terc.-butanol en presencia de hidróxido de potasio a una temperatura comprendida entre 0 y 20ºC. Elaboración: Tras finalizar la reacción, el disolvente se retira, por ejemplo, por destilación a vacío con chorro de agua, el residuo se trata con un disolvente en el cual el nitrilo (V) solo es soluble de forma limitada o, respectivamente, es modera- damente soluble en caliente, por ejemplo, con un alcohol tal como metanol, etanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol o i-butanol, con un hidrocarburo aromático tal como benceno o tolueno, con un disolvente etérico tal como éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano o éter terc.-butil-metílico, siendo preferidos los disolventes etéricos y, especialmente, éter terc.-butil-metílico, o también con agua; los cristales que precipitan eventualmente después de enfriar a 10 hasta 20ºC se filtran con succión y se lavan, primeramente con el disolvente utilizado y a continuación con agua. En caso necesario, el producto se seca a temperatura elevada, por ejemplo, a 50-100ºC, en una estufa de secado a vacío. El nitrilo (V) se obtiene generalmente con rendimientos destacados, comprendidos entre 80 y 90% del valor teórico y con una calidad excelente (pureza según la HPLC > 99,5%). Etapa (b): La subsiguiente hidrólisis de la función nitrilo para proporcionar un grupo carboxi tiene lugar convenientemente en agua, en un disolvente orgánico o en una mezcla de un disolvente orgánico con agua, pudiendo ser el disolvente orgánico, por ejemplo, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, tetrahidrofurano, dioxano, etilenglicol, propilenglicol, diglima, dimetilsulfóxido o monometiléter de dietilenglicol, en presencia de una base tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio o hidróxido de calcio, o de sus anhídridos a temperaturas comprendidas entre 80 y 200ºC, pudiendo ser también el agua necesaria para la reacción un componente de uno de los reactivos utilizados, o se puede formar a partir de los reactivos bajo las condiciones de la reacción, por ejemplo, a partir de uno de los hidróxidos... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de telmisartán, en donde (a) se hace reaccionar 2-n-propil-4-metil-6-(1'-metilbencimidazol-2'-il)-bencimidazol con un compuesto de la fórmula general en donde Z representa un grupo saliente, y el compuesto así obtenido, se somete en caso deseado a una elaboración, (b) el grupo ciano del compuesto así obtenido, 2-ciano-4'-[2"-n-propil-4"-metil-6"-(1"'-metilbencimidazol-2"'il)bencimidazol-1"-ilmetillbifenilo se convierte a continuación en la función ácido, mediante hidrólisis en agua, en un disolvente orgánico o en una mezcla de un disolvente orgánico con agua en presencia de una base, a temperaturas entre 80 y 200ºC. 2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la hidrólisis se realiza a temperaturas entre 140 y 200 ºC, en un sistema de disolventes de punto de ebullición elevado, seleccionado entre etilenglicol/agua y propilenglicol/agua. 3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la hidrólisis se realiza en presencia de una base, seleccionada entre hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de cesio e hidróxido de calcio o sus anhídridos. 4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque Z representa un átomo de halógeno, preferentemente el átomo de bromo o un grupo sulfoniloxi sustituido. 5. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa (a) se lleva a cabo en un disolvente o en una mezcla de disolventes seleccionado entre cloruro de metileno, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilformamida/terc.-butanol, dimetilacetamida/terc.butanol, tolueno o benceno, eventualmente en presencia de un agente ligante de ácidos. 6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque el agente ligante de ácidos se selecciona entre carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, metóxido de sodio, metóxido de potasio, terc.-pentóxido de potasio, terc.-butóxido de potasio, n-butóxido de potasio, hidruro de sodio, trietilamina y piridina. 7. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 5, caracterizado porque la etapa (a) se realiza a una temperatura entre 0 y 100ºC. 9   8. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque en la etapa (a) la reacción del compuesto (I) con un compuesto de fórmula general (IV) se realiza en un disolvente o en una mezcla de disolventes seleccionados entre dimetilsulfóxido, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilformamida/terc.-butanol y dimetilacetamida/terc.-butanol en presencia de hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o terc.-butóxido de potasio, a una temperatura entre 0 y 30ºC. 9. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque después de realizar la etapa (a), el disolvente se retira, el residuo se trata con un disolvente en el cual el nitrilo (V) solo es soluble de forma limitada o, respectivamente, es moderadamente soluble en caliente, los cristales que precipitan eventualmente después de enfriar, se filtran con succión y eventualmente se lavan y, en caso necesario, el producto se seca a temperatura elevada. 10. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizado porque el disolvente para el tratamiento del residuo es un alcohol, un hidrocarburo aromático, un éter o agua. 11. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque para la elaboración según la etapa (b), el disolvente se retira, el residuo se diluye facultativamente con agua y se recoge en ácido clorhídrico acuoso, el clorhidrato de telmisartán que cristaliza se refrigera en caso necesario, a continuación se filtra con succión y eventualmente se seca. 12. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, caracterizado porque el clorhidrato de telmisartán se transforma en la forma de ácido.