PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE AMINOALCOHOLES.

Procedimiento para preparar un aminoalcohol de fórmula en forma del racemato o de uno de sus isómeros ópticamente activos,

que comprende la hidrólisis de un derivado de ciclopenteno de fórmula general en forma del racemato o de uno de sus isómeros ópticamente activos, en donde R significa alquilo C1-4 o arilo, con un hidróxido de metal alcalino

La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un amino

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en forma del racemato o de los isómeros ópticamente activos.

Por ejemplo, Campbell et al. (J. Org. Chem. 1995, 60, 4602 - 4616) describen un procedimiento para preparar (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno. La preparación se realiza por reducción e hidrólisis de carbamatos bicíclicos, con escisión de un grupo protector terc. butoxicarbonilo y apertura de anillo. En Park K. H.

15 y Rapoport H. (J. Org. Chem. 1994. 59, 394 - 399) se describe otro procedimiento para preparar (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno. Ambos procedimientos son costosos, complicados y no aplicables a gran escala. El documento WO 93/17020 describe un procedimiento para preparar (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno, en donde se reduce ácido (1R,4S)-4-amino-2-ciclopenteno-1-carboxílico con hidruro de litio y aluminio para dar el producto deseado. El inconveniente de este procedimiento, por un lado, consiste en que también se reduce el doble enlace del anillo de ciclopenteno y en la mala manipulabilidad del hidruro de litio y aluminio y, por otro, en que es demasiado costoso.

Tanaka, M. et al. (J. Org. Chem. 1996, 61, 6952 - 6957) describen la formación 25 de un 1-amino-4-hidroximetil-2-ciclopenteno por calefacción de un carbamato de alquilo, hidroximetil-3-[(metoxicarbonil)amino]ciclopenteno, con lejía de potasa.

Análogamente, Katagiri, N. et al. (Nucleosides & Nucleotides, 1996, 15, 631-647) describen la preparación de 1-amino-4-hidroximetil-2-ciclopenteno por tratamiento de un carbamato con ácido trifluoroacético.

30 Taylor S. J. et al. (Tetrahedron: Asymmetry, vol. 4, nº 6, 1993, 1117 - 1128) describen un procedimiento para preparar (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno partiendo de (±)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona como educto. En este caso el educto es trasformado por medio de microorganismos de la especie Pseudomonas solanacearum o Pseudomonas fluorescens en (1R,4S)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona, que luego se hace reaccionar con dicarbonato de di-terc. butilo para dar (1R,4S)-N-terc. butoxicarbonil-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona, y esta última se reduce con borohidruro de sodio y ácido trifluoracético para dar

5 el producto deseado. Este procedimiento es demasiado costoso.

Además, Martinez et al. (J. Org. Chem. 1996, 61, 7963 - 7966) describen una síntesis en 10 etapas de (1R,4S)-1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno a partir de ésteres dietílicos de ácidos dialquilmalónicos. Este procedimiento también tiene el inconveniente de que es complicado y no aplicable a gran escala.

10 También es conocido que (±)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-onas N-sustituidas, que portan un sustituyente atractor de electrones, se pueden reducir con un hidruro metálico para dar los correspondientes aminoalcoholes N-sustituidos (Katagiri et al., Tetrahedron Letters, 1989, 30, 1645 - 1648; Taylor et al., ibid.). Por el contrario, es sabido que la (±)-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona no sustituida de la fórmula

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se reduce con hidruro de litio y aluminio para dar (±)-2-azabiciclo[2.2.1]octeno

20 (Malpass y Tweedle, J. Chem. Soc., Perkin Trans 1, 1977, 874 – 884), y que la reducción directa de (±)-2-azabiciclo[2.2.2]hept-5-en-3-ona para dar el correspondiente aminoalcohol no se consideraba hasta ahora posible (Katagiri et al., Tetrahedron Letters, 1989, 30, 1645 - 1648; Taylor et al., ibid). También es conocido desdoblar 1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno racémico mediante ácido (-)-dibenzoiltartárico (documento US-A 5 034 394). Esta reacción tiene, por un lado, el inconveniente de que el ácido (-)-dibenzoiltartárico es caro y, por otro, que la separación se debe producir en presencia de una mezcla de acetonitrilo y etanol definida con precisión. Esta mezcla de disolventes no se puede separar y debe enviarse a incinerar.

30 La misión de la presente invención era poner a disposición un procedimiento sencillo, económico y rentable para preparar 1-amino-4-(hidroximetil)-2-ciclopenteno. Sorprendentemente, se ha hallado que cuando se hidroliza un derivado de ciclopenteno de la fórmula general

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en forma del racemato o de uno de sus isómeros ópticamente activos, en donde R significa alquilo C1-4 o arilo, con un hidróxido de metal alcalino, se obtiene fácilmente el aminoalcohol de fórmula

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en forma del racemato o de uno de sus isómeros ópticamente activos.

Alquilo C1-4 puede estar sustituido o sin sustituir. En lo sucesivo se entenderá por alquilo C1-4 sustituido un alquilo C1-4 sustituido con uno o varios átomos de halógeno. Se pueden emplear como átomos de halógeno F, Cl, Br ó I. Ejemplos de alquilo C1-4 son metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, terc. butilo, isopropilo, clorometilo, bromometilo, diclorometilo, dibromometilo. Preferiblemente, como alquilo C1-4 se emplean metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo o clorometilo.

Como arilo se pueden emplear, por ejemplo, fenilo o bencilo, sustituidos o sin sustituir. En lo sucesivo se entenderá por fenilo o bencilo sustituido un fenilo o bencilo sustituido con uno o varios átomos de halógeno, tales como, por ejemplo, clorobencilo, diclorobencilo, bromofenilo o dibromofenilo.

Como hidróxido de metal alcalino se pueden emplear hidróxido de sodio o de potasio.

El aminoalcohol de la fórmula I se puede transformar con un ácido en las sales correspondientes, por ejemplo en sales de hidrohalogenuro. Son apropiadas como sales de hidrohalogenuro los hidrobromuros y los hidrocloruros.

El derivado de ciclopenteno de la fórmula general III se prepara preferiblemente por reducción de la acil-2-azabiciclo[2.2.1]hept-5-en-3-ona de fórmula general

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en forma del racemato o de uno de sus isómeros ópticamente activos, en donde R tiene el significado indicado, con un hidruro metálico en un disolvente anhidro.

Como disolvente anhidro se pueden emplear disolventes orgánicos próticos o apróticos, en especial disolventes orgánicos próticos anhidros tales como un alcohol terciario. Se pueden utilizar como alcoholes terciarios alcohol terc. butílico y alcohol terc. amílico.

Como hidruros metálicos se pueden emplear hidruros de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, así como hidruros metálicos binarios o complejos del grupo del boro o del aluminio, tales como borohidruros de metal alcalino o de metal alcalinotérreo e hidruros de aluminio y metal alcalino o de aluminio y metal alcalinotérreo. Son adecuados como hidruros de metal alcalino o de metal alcalinotérreo el LiH, NaH, KH, BeH2, MgH2 ó CaH2. Como borohidruros binarios de metal alcalino o de metal alcalinotérreo se pueden utilizar NaBH4, LiBH4, KBH4, NaAIH4, LiAIH4, KAIH4, Mg(BH4)2, Ca(BH4)2, Mg(AIH4)2, Ca(AIH4)2. Los hidruros complejos del grupo del boro o del aluminio pueden tener la fórmula general M1 M2 HnLm, en donde n es un número entero de 1 a 4 y m es un número entero de 4 a 4 menos el número n correspondiente, M1 es un átomo de metal alcalino, M2 significa boro o aluminio y L es alquilo C1-4, alquenilo C1-4, alcoxi C1-4, CN o una amina, o bien los hidruros metálicos complejos pueden tener la fórmula general M2HOLp, en donde M2 tiene el significado indicado, O es un número entero de 0 a 3 y p es un número entero de 3 a 3 menos el número p correspondiente. Como M1 M2 HnLm se pueden emplear LiBH(C2H5)3, LiBHx(OCH3)4-x, en donde x significa un número entero de 1 a 3, LiAIH(OC(CH3)3)3, NaAIH2(OC2H4OCH3)2, NaAIH2(C2H5)2 ó NaBH3CN. Preferiblemente, la reducción se lleva a cabo con un borohidruro metálico.

Como es conocido para el especialista, los hidruros metálicos mencionados tales como, por ejemplo, el LiBH4, también se pueden producir "in situ". Son métodos comunes de obtención de LiBH4, por ejemplo, la reacción de un borohidruro de metal alcalino con un halogenuro de litio (H. C. Brown et al., Inorg. Chem. 20, 1981, 4456 - 4457), la reacción de LiH con B2O3 en presencia de hidrógeno y un catalizador de hidrogenación (documento...

1. Procedimiento para preparar un aminoalcohol de fórmula

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en forma del racemato o de uno de sus isómeros ópticamente activos, que comprende la hidrólisis de un derivado de ciclopenteno de fórmula general

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en forma del racemato o de uno de sus isómeros ópticamente activos, en donde R significa alquilo C1-4 o arilo, con un hidróxido de metal alcalino.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el derivado de ciclopenteno de fórmula general

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20 en forma del racemato o de uno de sus isómeros ópticamente activos, en donde R tiene el significado indicado, se preparara reduciendo una acil-2-azabiciclo[2.2.1]-hept-5-en-3-ona de fórmula general

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en forma del racemato o de uno de sus isómeros ópticamente activos, en donde R tiene el significado indicado, con un hidruro metálico en un disolvente anhidro.