- Procedimiento para la obtención de isopulegol enriquecido de la fórmula 5 por medio de una cristalización a partir de una fusión,

que contiene isopulegol de la fórmula (I), caracterizado porque la cristalización se lleva a cabo a partir de la fusión en forma de una cristalización en capas

Campo técnico de la invención:

La presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención de isopulegol enriquecido por medio de una cristalización a partir de una fusión, que contiene isopulegol. De manera especial, la invención se refiere a un procedimiento para la obtención de n-isopulegol enantiómeramente enriquecido a partir de isopulegol ópticamente activo con un pequeño exceso enantiomérico, por medio de una cristalización a partir de la fusión. Por otra parte, la invención se refiere a un procedimiento para la obtención de mentol a partir del n-isopulegol enantiómeramente enriquecido y/o diastereómeramente enriquecido, preparado por medio de una cristalización a partir de la fusión.

El mentol es un producto activo de origen natural, que encuentra una amplia aplicación en farmacia, en cosmética y en la industria de los artículos comestibles. El mentol se presenta en las fuentes naturales, por ejemplo en el aceite de menta piperita, en forma de cuatro pares de enantiómeros diastereómeros, de entre los cuales únicamente el componente principal, el (-)-mentol, tiene las propiedades gustativas y otras propiedades sensoriales deseadas. Por lo tanto, siempre es inevitable una purificación en varias etapas del mentol natural. Si se lleva a cabo la obtención del mentol por vía sintética, tiene que asegurarse por medio de la vía sintética que el producto final sea el (-)-mentol puro. Puesto que, en general, esto no se consigue o únicamente se consigue de manera incompleta, también en este caso tienen que ser separados entre sí los productos de la reacción con métodos de ingeniería química. Los otros diastereómeros, que están presentes junto al (-)-mentol y al (+)-mentol, pueden ser separados por destilación, aún cuando esto se lleve a cabo con un coste considerable. Por el contrario, el (-)-mentol y el (+)-mentol no pueden ser separados como consecuencia de que sus propiedades físicas son idénticas.

Se conoce un gran número de procedimientos para llevar a cabo la separación de isómeros ópticos en general o bien en particular para la separación del (+)-mentol y del (-)-mentol. Los grupos esenciales de los métodos en este caso son: a) la cristalización directa del producto activo a partir de un disolvente o a partir de la fusión, b) la formación de un derivado diastereómero con un agente quiral (por ejemplo en forma de una sal o de un éster) y la cristalización o la destilación de la mezcla de diastereómeros formada, que se diferencia ahora en sus propiedades físicas, c) los métodos cromatográficos y d) los métodos enzimáticos. Así mismo existen métodos de laboratorio que pueden ser designados con propiedad como experimentales, que desde luego no juegan ningún papel para una aplicación industrial. Una exposición detallada de todos los métodos relevantes y de sus diversas formas de realización se encuentra, por ejemplo, en la publicación de los autores Jaques, J. et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions, Krieger Publishing Co. 1994.

Se ha investigado profusamente la formación directa de cristales del mentol, que es extraordinariamente difícil. Se sabe desde hace mucho tiempo que el mentol cristaliza en diversas modificaciones, que pueden transformarse entre sí en las proximidades del punto de fusión (véase la publicación de K. Schaum, Lieb. Ann. Chem. 308 (1899), página 37). Las modificaciones descritas forman, en función de la temperatura, un sistema de fases extraordinariamente complejo con formación de cristales mixtos isotrimorfos, tal como ha sido descrito por los autores Kuhnert-Brandstätter et al. en Archiv der Pharmazie 307 (1974) página 497. Este comportamiento inusual conduce a una amplia miscibilidad mutua de los isómeros en el cuerpo sólido, que se denominan soluciones sólidas, que en la mayoría de los casos impide una separación de los isómeros por medio de una cristalización directa. Estado de la técnica:

En la publicación WO 03/083028 se ha descrito una cristalización exenta de disolventes del mentol a partir de la fusión a temperaturas muy bajas (-60ºC). En este caso se obtiene el mentol a partir de un aceite obtenido de fuentes naturales, que contiene una pluralidad de otros componentes.

Los autores S. Tandon et al. describen en la publicación Journal of Medicinal and Aromatic Plant Sciences, 20, (1998) 25-27 un procedimiento comparable para llevar a cabo el aislamiento del mentol a partir de un aceite esencial por medio de una cristalización a temperaturas de hasta -35ºC inclusive.

- 3 La publicación DE 195 36 827-A se refiere a un procedimiento para llevar a cabo la separación de mezclas eutécticas líquidas por medio de una cristalización sobre superficies frías, sobre las cuales se han dispuesto cristales de siembra, sobre los cuales crecen cristales de la misma especie, que son desprendidos en forma líquida tras calentamiento de las superficies. El mentol sintético se obtiene en la mayoría de los casos a través del producto intermedio constituido por el isopulegol, que únicamente se diferencia del mentol por un doble enlace en la cadena lateral iso-propilo. El mentol se libera a partir del anterior, sin pérdida de la estereoespecificidad, por medio de una hidrogenación. En la publicación FR 1.374.732 se divulga un procedimiento para llevar a cabo la separación de isómeros del mentol, que sólo puede alcanzarse difícilmente por medio de una cristalización: en aquella publicación se describe la purificación del isopulegol por medio de una cristalización fraccionada a partir de éter de petróleo o bien de acetona a temperaturas comprendidas entre -40ºC y -75ºC. De este modo, se consigue una separación del isopulegol de sus otros tres diastereómeros. La publicación US 5,663,460 divulga la purificación del (-)-n-isopulegol por medio de una cristalización a partir de éter de petróleo o, de manera ventajosa, a partir de acetona a temperaturas comprendidas entre -20ºC y -60ºC. En este caso, también puede conseguirse un aumento de la pureza óptica. Se ha descrito en la publicación US 3,218,361 otro procedimiento para llevar a cabo la purificación del isopulegol por medio de una cristalización.

Tarea de la invención:

A partir del estado de la técnica se plantea la tarea de proporcionar un procedimiento que permita proporcionar isopulegol con una elevada pureza química y óptica y que sea adecuado para una aplicación económica a escala industrial. Desde el punto de vista de la aplicación del isopulegol, que debe ser obtenido, o bien de sus productos derivados sobre los seres humanos, deben ser evitados en este caso, ampliamente, aquellos reactivos o disolventes orgánicos que sean cuestionables desde el punto de vista fisiológico. Descripción de la invención así como de las formas de realización preferentes:

La tarea se resolvió, de conformidad con la invención, por medio de la preparación de un procedimiento de conformidad con la reivindicación 1, para llevar

- 4 a cabo la obtención de isopulegol enriquecido de la fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

por medio de una cristalización a partir de una fusión, que contiene isopulegol de la fórmula (I).

5 Por lo tanto, la presente invención se refiere a un procedimiento para llevar a cabo la purificación de isopulegol por medio de una cristalización a partir de una fusión, que contiene, además de isopulegol, también otras impurezas o compuestos no deseados, por ejemplo productos secundarios, que se forman durante la obtención del isopulegol empleado, pero que, sin embargo, está esencialmente exenta de

10 disolventes. En el ámbito de la presente invención se entenderá bajo el concepto de isopulegol enriquecido, aquel que presenta una pureza química de aproximadamente el 90 % en peso como mínimo, de manera preferente de aproximadamente el 95 % en peso como mínimo y, de manera especialmente preferente, comprendida entre

15 aproximadamente un 95 y aproximadamente un 99,95 % en peso. En este caso debe entenderse por isopulegol de la fórmula (I) una mezcla de los cuatro posibles diastereómeros del isopulegol, concretamente el n-isopulegol, el iso-isopulegol, el neo-isopulegol y el neoiso-isopulegol. Como materia prima para llevar a cabo la realización del procedimiento de conformidad con la invención es adecuado el isopulegol de cualquier origen, es decir el isopulegol aislado a partir de fuentes naturales o bien el isopulegol preparado por vía sintética. La fusión que debe ser empleada de conformidad con la invención está constituida, de manera preferente, por un 70 % en peso aproximadamente...

1. Procedimiento para la obtención de isopulegol enriquecido de la fórmula

(I)

**(Ver fórmula)**

5 por medio de una cristalización a partir de una fusión, que contiene isopulegol de la fórmula (I), caracterizado porque la cristalización se lleva a cabo a partir de la fusión en forma de una cristalización en capas.

2. Procedimiento según la reivindicación 1 para la obtención de isopulegol enantiómeramente enriquecido y/o diastereómeramente enriquecido de la fórmula 10 (II)

**(Ver fórmula)**

por medio de una cristalización a partir de una fusión, que contiene n-isopulegol de la fórmula (II) y, en caso dado, otros diastereómeros del isopulegol. 3. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque la 15 fusión está constituida como mínimo por un 70 % en peso de isopulegol de la fórmula (I).

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la fusión está constituida como mínimo por un 70 % en peso de n-isopulegol de la fórmula (II).

20 5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la obtención de n-isopulegol enantiómeramente enriquecido y diastereómeramente enriquecido por medio de una cristalización a partir de una fusión, que contiene n-isopulegol ópticamente activo con un pequeño exceso enantiomérico.

6. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado 25 porque la cristalización a partir de la fusión se lleva a cabo a temperaturas situadas en el intervalo comprendido entre -20ºC y 15ºC.

- 16 7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la cristalización se lleva a cabo de forma estática o dinámica. 8. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la cristalización a partir de la fusión se lleva a cabo en ausencia de gérmenes 5 de cristalización. 9. Procedimiento según una de las reivindicaciones 2 a 8, caracterizado porque se emplea n-isopulegol con un exceso enantiomérico del 75 % ee como mínimo. 10. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 9 para la obtención 10 de isopulegol con una pureza química del 95 % como mínimo. 11. Procedimiento según una de las reivindicaciones 2 a 10 para la obtención de n-isopulegol con un exceso enantiomérico del 85 % ee como mínimo. 12. Procedimiento según una de las reivindicaciones 2 a 11, para la obtención de L-(-)-n-isopulegol enantiómeramente enriquecido. 15 13. Procedimiento para la obtención de mentol, que comprende las etapas que corresponden a a) la obtención de isopulegol, enantiómeramente enriquecido y/o diastereómeramente enriquecido, de la fórmula (II) por medio de una cristalización a partir de una fusión, que contiene n-isopulegol de la fórmula 20 (II) y, en caso dado, otros diastereómeros del isopulegol, según una de las reivindicaciones 2 a 12 y b) la hidrogenación del n-isopulegol enantiómeramente enriquecido y/o diastereómeramente enriquecido, obtenido en la etapa a). 14. Procedimiento según la reivindicación 13 para la obtención de L-(-)25 mentol que comprende la cristalización de la fusión, que contiene L-(-)-n-isopulegol.