PROCEDIMIENTO DE OXIDACIÓN DE ALCOHOLES CON OXÍGENO EN PRESENCIA DE UN CATALIZADOR HOMOGÉNEO DE PALADIO.

Procedimiento de oxidación de alcoholes con oxígeno en presencia de un catalizador homogéneo de paladio.

Procedimiento de oxidación de un alcohol con oxígeno en presencia de un catalizador homogéneo, caracterizado porque dicho catalizador homogéneo es un complejo de paladio de fórmula I, o un dímero de éste de formula II,

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donde:

D-(E)n-X es un ligando de naturaleza bidentada y monoaniónica, donde D es un grupo donador de un par de electrones de tipo dativo, X es un grupo donador covalente no dativo que porta carga aniónica, E es un grupo espaciador y n es un valor seleccionado del grupo que consiste en 0 y 1;

Rsi es un ligando aniónico dador de 2 electrones que se enlaza al metal a través de, un único enlace de tipo σ que se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, alcóxido, fenóxido, acilo e iminoacilo; y

L es un ligando dador de dos electrones neutro que se selecciona dentro del grupo que consiste en una base nitrogenada heterocíclica, un derivado de fósforo III, una base nitrogenada acíclica y un carbeno heterocíclico. Así como los complejos de fórmula I y II y sus procedimientos de obtención.

PROCEDIMIENTO DE OXIDACIÓN DE ALCOHOLES CON OXÍGENO EN PRESENCIA DE UN CATALIZADOR HOMOGÉNEO DE PALADIO

SECTOR DE LA TÉCNICA

La presente invención se refiere a un nuevo sistema catalítico para la oxidación de alcoholes a los correspondientes aldehídos o cetonas de forma selectiva, utilizando oxígeno molecular como oxidante. La invención puede ser de utilidad para mejorar la eficacia y disminuir el impacto ambiental de todos los procesos químicos que implican la oxidación selectiva de alcoholes, lo que incluye tanto la producción de intermedios en gran escala en el sector químico, como la síntesis de fármacos en el sector farmacéutico.

ESTADO DE LA TÉCNICA

La oxidación de alcoholes a sus correspondientes aldehídos, cetonas o ácidos carboxílicos de forma selectiva es una de las operaciones más comunes en la síntesis química, tanto en la industria como en el laboratorio. Tradicionalmente, este tipo de transformaciones se llevan a cabo en disolventes halogenados y empleando compuestos de metales pesados como reactivos en cantidades estequiométricas. La aplicación de estos métodos en la industria genera grandes cantidades de subproductos tóxicos y altamente nocivos tanto para el ser humano como para el medio ambiente, por lo que exigen un posterior tratamiento para eliminar los contaminantes generados que encarece los procesos de manera notable. Durante las tres últimas décadas, ha aumentado considerablemente el interés por desarrollar nuevos sistemas catalíticos que permitan realizar este tipo de transformaciones de manera más respetuosa con el medio ambiente. En la actualidad, la comunidad científica ha puesto sus miras en el desarrollo de nuevos catalizadores de paladio capaces de oxidar alcoholes usando oxígeno molecular como único agente oxidante, u oxidación aeróbica de alcoholes (Esquema 1) .

Esquema 1

Como oxidante, el oxígeno no solo permite reducir costos al eliminar la necesidad de procesar los subproductos, sino que resulta ventajoso por su disponibilidad inmediata a bajo costo (si se usa puro) o sin costo alguno si se emplea en forma de aire. Sin embargo, la realización de estos procesos no es sencilla en la práctica, ya que es difícil controlar la reactividad y selectividad del oxígeno. Los compuestos de paladio son bien conocidos por su capacidad para efectuar diversos tipos de oxidaciones con oxígeno molecular, algunos de los cuales tienen gran importancia en la industria, como la síntesis del acetaldehído a partir del etileno (Proceso Wacker) . La oxidación aeróbica de alcoholes con catalizadores homogéneos de paladio ha sido objeto del interés de numerosos grupos, y se ha revisado en varias ocasiones (S. S. Stahl, Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43, 3400; J. Muzart, Tetrahedron 2003, 59, 5789; Schultz, M. S. Sigman, Tetrahedron 2006, 62, 8227) . Uemura et al. (J. Org. Chem. 1999, 64, 6750) publicó un nuevo sistema catalítico compuesto por Pd (OAc) 2/piridina/tamices moleculares (molecular sieves, MS) . Este nuevo sistema es capaz de oxidar una gran variedad de alcoholes primarios y secundarios con buenos rendimientos, además la presencia de MS acelera la oxidación ya que descompone el H2O2 generado en H2O y O2. En 2000 Sheldon et al. (Science 2000, 287, 1636) modificó el catalizador de acetato de paladio añadiéndole un ligando soluble en agua derivado de la fenantrolina (1) . Este sistema es uno de los que han mostrado una mayor actividad catalítica hasta la fecha, si bien requiere el uso de elevadas presiones de aire (hasta 30 bar) . Otros autores han contribuido al desarrollo de catalizadores con estructuras bien definidas, susceptibles de optimización racional, los cuales se muestran a continuación. De manera simultánea, Sigman et al. (J. Am. Chem. Soc 2001, 123, 7475) y Stoltz et al. (J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7725; World Patent WO

02072514, 19/09/2002) informaron en 2001 que la combinación de (−) -esparteína con sales de PdII facilita la resolución de alcoholes racémicos (2) . La eficacia de estos catalizadores permite llevar a cabo algunas de estas reacciones con aire en lugar de oxígeno. En este sentido destacan también los complejos de acetato o pivalato de 5 paladio con ligandos de tipo carbeno heterocíclico, descritos por Sigman en 2004 (3) , los cuales se encuentran entre los escasos catalizadores que a temperatura y presión ambientales oxidan alcoholes con aire y no oxígeno (M. J. Schultz, S. S. Hamilton, D.

R. Jensen, M. S. Sigman. J. Org. Chem., 2005, 70, 3343) . Con posterioridad, se han descrito otros catalizadores homogéneos de paladio para la oxidación de alcoholes.

Entre ellos, se puede citar el complejo binuclear de paladio con ligandos neocuproína (4) , desarrollado por Waymouth et al. (Organometallics, 2007, 56, 5447) , el cual se caracteriza por su elevada actividad catalítica, si bien ésta se ve comprometida por su relativamente rápida desactivación, o los complejos de tipo metalaciclo de Moberg (5)

(S. Paavola, K. Zetterberg, T. Privalov, I. Csöregh, C. Moberg, Adv. Synth. & Catal.,

2004, 346, 237) . Una patente muy reciente de Sigman describe un nuevo tipo de catalizador que contiene ligandos de tipo heterocíclico (quinolina-isoxazol) (M. S. Sigman, B. W. Michel, US Patent US2011 0054176. 03/03/2011) .

El diseño de los catalizadores anteriores se ajusta en casi todos los casos a las ideas actuales acerca del mecanismo de esta reacción (S. S. Stahl, J. L. Thorman, R. C.

Nelson, M. A. Kozee. J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 7188; R. M. Trend B. M. Stoltz.

J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 4482; M. S. Sigman, D. R. Jensen. Acc. Chem. Res., 2006, 39, 221) , según las cuales éstos deben disponer de tres elementos esenciales:

1) Uno o más ligandos lábiles, cuya disociación permita generar una vacante de coordinación que quedará disponible para la coordinación del sustrato (el alcohol) .

2) Una base interna, por lo general un ligando carboxilato, más frecuentemente acetato, que actúa como transportador de protones.

3) Un ligando suficientemente donador para estabilizar al catalizador en su forma reducida e impedir que éste se agregue en partículas inactivas de paladio metálico.

Así, el catalizador más sencillo, el acetato de paladio, reúne las condiciones (1) y (2) , por lo que para transformarlo en un catalizador activo es necesario añadir algún tipo de ligando estabilizante: esto se logra con las combinaciones de acetato de paladio en disolventes donadores que se mencionan al principio. En otros casos, por ejemplo los complejos de (-) -esparteína con PdCl2 del tipo 2, no se cumple el segundo criterio; en este caso es necesario añadir un exceso del ligando, que desempeña un papel esencial como base. A pesar de que los complejos con ligandos carbeno de tipo 3 cumplen aparentemente con todos los requisitos, para que alcancen su actividad máxima necesitan la presencia de un exceso del ácido carboxílico, el cual facilita la formación de vacantes de coordinación (criterio 3) . En resumidas cuentas, casi todos los catalizadores descritos hasta la fecha requieren la presencia de aditivos, que pueden ser de tipo básico (que actúan como bases propiamente dichas o como ligandos) o ácido. También es frecuente la adición de tamices moleculares, cuya función es objeto de debate (B. A. Steinhoff, A. E. King, S. S. Stahl. J. Org. Chem., 2006, 71, 1861) . Una de las escasas excepciones a este principio es el sistema catalítico compuesto por el catalizador 4, el cual alcanza niveles de actividad elevados pero es inestable, desactivándose con rapidez a través de la formación del complejo 6 (Esquema 2) .

Esquema 2

El complejo 6 es catalíticamente inerte, probablemente porque el ligando tridentado impide la generación de posiciones de coordinación vacantes (condición 1) . Sin embargo, la formación de un ligando de tipo fenantrolina-carboxilato presenta un considerable interés, ya que esta unidad presenta en sí misma el potencial adecuado para cumplir las condiciones (2) y (3) . Muy recientemente, se ha informado de que la combinación de ligandos aniónicos como el piridíncarboxilato (Pyca) , piridina-2alcóxido o sus derivados con el acetato de paladio genera un sistema catalítico para la oxidación de alcoholes que es muy activo en presencia de acetato de tetrabutialmonio (D. S. Bailie, G. M. A. Clendenning, L. McNamee, M. J. Muldoon. Chem. Commun., 2010, 46, 7238) . La naturaleza de la especie activa en estos sistemas es desconocida. Por otra parte, es sabido que dichos ligandos piridin-carboxilato o piridin-alcóxido tienden a formar complejos bis-ligando de tipo [Pd (L-O) 2], los cuales son catalíticamente inactivos (G. M. Lobmaier, G. D. Frey, R. D. Dewhurst, E. Herdtweck, W. A. Herrmann....

1. Procedimiento de oxidación de un alcohol con oxígeno en presencia de un catalizador homogéneo, caracterizado porque dicho catalizador homogéneo es un complejo de paladio de fórmula I, o un dímero de éste de fórmula II,

donde:

D- (E) n-X es un ligando de naturaleza bidentada y monoaniónica, donde D es un grupo donador de un par de electrones de tipo dativo, X es un grupo donador 10 covalente no dativo que porta carga aniónica, E es un grupo espaciador y n es un valor

seleccionado del grupo que consiste en 0 y 1;

Rσ es un ligando aniónico dador de 2 electrones que se enlaza al metal a través de un único enlace de tipo σ que se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, alcóxido, fenóxido, acilo e iminoacilo; y

L es un ligando dador de dos electrones neutro que se selecciona dentro del grupo que consiste en una base nitrogenada heterocíclica, un derivado de fósforo III, una base nitrogenada acíclica y un carbeno heterocíclico.

2. Procedimiento de oxidación de un alcohol con oxígeno en presencia de un complejo de paladio de fórmula I según la reivindicación 1, caracterizado porque L es un ligando seleccionado dentro del grupo que consiste en piridina, imidazol, oxazol, tiazol, pirazol, isoxazol, isotiazol, fosfina, fosfito, fosfonito, fosfinito, amina acíclica, imina, nitrilo, un carbeno heterocíclico y un derivado de uno cualquiera de éstos.

3. Procedimiento de oxidación de un alcohol con oxígeno en presencia de un complejo de paladio de fórmula I según la reivindicación 2, caracterizado porque L es una piridina de fórmula L1,

donde R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, hidróxido, halógeno, alcóxido, -CO2R’, -NR’R’’,

-SR’, -SOR’, -SO2R’, -NO2 y –CN, donde R’ y R’’ son independientemente H, alquilo

o arilo.

4. Procedimiento de oxidación de un alcohol con oxígeno en presencia de un complejo de paladio de fórmula I según la reivindicación 2, caracterizado porque L es una fosfina de fórmula AA1,

donde R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo y arilo.

5. Procedimiento de oxidación de un alcohol con oxígeno en presencia de un complejo de paladio de fórmula I o II según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Rσ es un alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, lineal o ramificado, sustituido con al menos un grupo arilo.

6. Procedimiento de oxidación de un alcohol con oxígeno en presencia de un complejo de paladio de fórmula I o II según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque Rσ es un alquilo sustituido de fórmula –CH2Si (Riv) 3, donde Riv se selecciona del grupo que consiste en alquilo y arilo.

7. Procedimiento de oxidación de un alcohol con oxígeno en presencia de un complejo 25 de paladio de fórmula I o II según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque D se selecciona del grupo que consiste en un grupo heterocíclico nitrogenado, un imidoílo y un fragmento carbeno heterocíclico.

8. Procedimiento de oxidación de un alcohol con oxígeno en presencia de un complejo de paladio de fórmula I o II según la reivindicación 7, caracterizado porque D es un grupo 2-piridilo de fórmula D1,

donde R24, R25 R26 y R27 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, hidróxido, halógeno, alcóxido, -CO2R’, -NR’R’’, -SR’, 10 SOR’, -SO2R’, -NO2 y –CN, donde R’ y R’’ son independientemente H, alquilo o arilo; o donde R24, R25 R26 y R27 se caracterizan porque dos de estos sustituyentes forman un anillo aromático de entre 6 y 10 átomos de carbono, siendo el resto de sustituyentes igual a hidrógeno.

9. Procedimiento de oxidación de un alcohol con oxígeno en presencia de un complejo de paladio de fórmula I o II según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque X se selecciona del grupo que consiste en un carboxilato de fórmula X1, un κ-O-carboxamidato de fórmula X2, un κ-N-carboxamidato de fórmula X3, un imidinato de fórmula X4, un sulfonato de fórmula X5, un alcóxido de fórmula X6 y un amiduro de fórmula X7,

donde R33 y R34 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, alcóxido y –NR’R’’, donde R’ y R’’ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo y arilo.

10. Procedimiento de oxidación de un alcohol con oxígeno en presencia de un complejo de paladio de fórmula I o II según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque n es igual a 1, y el espaciador E se selecciona del grupo que consiste en metileno de fórmula E1, sillileno de fórmula E2 y fenileno de fórmula E3,

donde R35, R36, R37 y R38 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, hidróxido, halógeno, alcóxido, -CO2R’, -NR’R’’, -SR’, -SOR’, -SO2R’, -NO2 y –CN, donde R’ y R’’ se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y arilo.

11. Procedimiento de oxidación de un alcohol con oxígeno en presencia de un complejo de paladio de fórmula I o II según la reivindicación 1, caracterizado porque Rσ es un alquilo de 3 a 20 átomos de carbono, ramificado y sustituido con un arilo que comprende un único anillo aromático; D es un grupo 2-piridilo de fórmula D1,

donde un sustituyente seleccionado del grupo que comprende R24, R25 R26 y R27 es alquilo o halógeno siendo el resto de sustituyentes hidrógeno; o dos de estos sustituyentes colindantes entre sí forman un anillo aromático de entre 6 y 10 átomos de carbono, siendo los otros dos sustituyentes igual a hidrógeno;

X se selecciona del grupo que consiste en carboxilato de fórmula -COO:-y

sulfonato de fórmula –SO2-O:-;

n es igual a cero; o n es igual a 1 y E es -CH2; y

cuando el complejo de paladio tiene fórmula I, L se selecciona del grupo que consiste en piridina de fórmula L1 y fosfina de fórmula AA1,

donde R1, R2, R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo y –CN; y donde R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en 10 alquilo y fenilo.

12. Procedimiento de oxidación de un alcohol con oxígeno en presencia de un complejo de paladio de fórmula I o II según la reivindicación 11, caracterizado porque dicho complejo de paladio se selecciona del grupo que consiste en I-1, I-2, I-3,

I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-10, I-11, II-1 y II-2 .

13. Procedimiento de oxidación de un alcohol con oxígeno en presencia de un complejo de paladio de fórmula I o II según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la oxidación tiene lugar bajo una atmósfera compuesta de aire, oxígeno puro o una mezcla de oxígeno y nitrógeno en proporciones que pueden variar entre 5 partes de oxígeno y 95 de nitrógeno hasta el oxígeno puro.

14. Procedimiento de oxidación de un alcohol con oxígeno en presencia de un complejo de paladio de fórmula I o II según la reivindicación 13, caracterizado porque la oxidación tiene lugar bajo una presión entre 1 y 150 bar.

15. Procedimiento de oxidación de un alcohol con oxígeno en presencia de un complejo de paladio de fórmula I o II según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque comprende tratar dicho alcohol con una cantidad de complejo de paladio entre 0, 01 y 20 mol Pd por cada 100 moles del alcohol.

16. Procedimiento de oxidación de un alcohol con oxígeno en presencia de un complejo de paladio de fórmula I o II según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la oxidación tiene lugar en un disolvente aromático, un éter, un alcohol, agua, una mezcla de éstos o en ausencia de disolvente.

17. Procedimiento de oxidación de un alcohol con oxígeno en presencia de un complejo de paladio de fórmula I o II según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la oxidación tiene lugar a una temperatura entre 15 y 200 ºC.

18. Un complejo de paladio de fórmula I,

donde: D- (E) n-X es un ligando de naturaleza bidentada y monoaniónico, donde D es un

grupo donador de un par de electrones de tipo dativo, X es un grupo donador covalente no dativo que porta carga aniónica, E es un grupo espaciador y n es un valor seleccionado del grupo que consiste en 0 y 1;

Rσ es un ligando aniónico dador de 2 electrones que se enlaza al metal a través de un único enlace de tipo σ que se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, alcóxido, fenóxido, acilo e iminoacilo; y

L es un ligando dador de dos electrones neutro que se selecciona dentro del grupo 5 que consiste en una base nitrogenada heterocíclica, un derivado de fósforo III, una base nitrogenada acíclica y un carbeno heterocíclico; con la condición de que, cuando D- (E) n-X que es 2-piridincarboxilato (pyca) o uno de sus derivados sustituidos, Rσ es diferente de metilo, acetilo, fenilo o benzoilo.

19. Un complejo de paladio de fórmula I según la reivindicación 18, caracterizado porque Rσ es un alquilo de 2 a 20 átomos de carbono, lineal o ramificado, sustituido con al menos un grupo arilo; un alquilo sustituido de fórmula –CH2Si (Riv) 3, donde Riv se selecciona del grupo que consiste en alquilo y arilo; o un fenóxido de fórmula –O-R21, donde R21 es fenilo o un derivado de fenilo que comprende al menos un sustituyente alquilo.

20. Un complejo de paladio de fórmula I según la reivindicación 19, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en los complejos I-1, I-2, I-3, I-4, I-5, I-6, I-7, I-8, I-9, I-10 y I-11.

21. Un complejo de paladio de fórmula II,

donde:

D- (E) n-X es un ligando de naturaleza bidentada y monoaniónico, donde D es un grupo donador de un par de electrones de tipo dativo, X es un grupo donador covalente no dativo que porta carga aniónica, E es un grupo espaciador y n es un valor del grupo que consiste en 0 y 1; y

Rσ es un ligando aniónico dador de 2 electrones que se enlaza al metal a través de un único enlace de tipo σ que se selecciona del grupo que consiste en alquilo, arilo, alcóxido, fenóxido, acilo e iminoacilo.

22. Un complejo de fórmula II según la reivindicación 21, caracterizado porque Rσ es un alquilo de 1 a 20 átomos de carbono, lineal o ramificado, sustituido con al menos un grupo arilo; o un alquilo sustituido de fórmula –CH2Si (Riv) 3, donde Riv se selecciona del grupo que consiste en alquilo y arilo.

23. Un complejo de fórmula II según una cualquiera de las reivindicaciones 21 o 22, caracterizado porque D es un grupo 2-piridilo de fórmula D1,

donde R24, R25 R26 y R27 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, hidróxido, halógeno, alcóxido, -CO2R’, -NR’R’’, -SR’, 15 SOR’, -SO2R’, -NO2 y –CN, donde R’ y R’’ son independientemente H, alquilo o arilo;

y X es un carboxilato de fórmula –COO-.

24. Un complejo de fórmula II según una cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23,

caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en un complejo de fórmula II-1 y II-2.

25. Síntesis de un complejo de paladio de fórmula II utilizado en el procedimiento de oxidación de un alcohol con oxígeno tal como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 5 a 17, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto III con un ligando monoaniónico quelante bidentado en forma ácida de fórmula IV,

donde D- (E) n-X-H es un ligando de naturaleza bidentada y monoaniónico, donde D es un grupo donador de un par de electrones de tipo dativo, X-H corresponde a la forma 10 ácida del correspondiente grupo X en el complejo de paladio de fórmula II, E es un grupo espaciador y n es un valor entre 0 y 1;

cod simboliza el ligando 1, 5-ciclooctadieno; y

Rσ y R’σ representan, independientemente o como parte de una misma unidad

cíclica, ligandos aniónicos dadores de 2 electrones que se enlazan al metal a través de 15 un único enlace de tipo σ que se seleccionan del grupo que consiste en alquilo, arilo,

alcóxido y fenóxido.

26. Síntesis de un complejo de paladio de fórmula I utilizado en el procedimiento de oxidación de alcoholes tal como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un complejo de paladio de fórmula II utilizado en el procedimiento de oxidación de alcoholes tal como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 5 a 17, con un equivalente de un ligando monodentado L por cada átomo de paladio en el complejo de fórmula II.

27. Síntesis de un complejo de paladio de fórmula I según la reivindicación 26, caracterizado porque comprende las siguientes etapas:

a) obtener el complejo de paladio de fórmula II por el procedimiento descrito en la reivindicación 25, y b) añadir al mismo medio de reacción un equivalente de un ligando L para obtener el complejo de fórmula I.

28. Síntesis de un complejo de paladio de fórmula I utilizado en el procedimiento de oxidación de alcoholes tal como se describe en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 5 a 17, donde L es piridina o un derivado de piridina, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un complejo dialquílico de fórmula V con un equivalente de un compuesto de fórmula IV:

donde D- (E) n-X-H es un ligando de naturaleza bidentada y monoaniónico, donde D es un grupo donador de un par de electrones de tipo dativo, X-H corresponde a la forma ácida del correspondiente grupo X en el complejo de paladio de fórmula I, E es un grupo espaciador y n es un valor entre 0 y 1; Py es piridina o un derivado de piridina; y Rσ es un ligando aniónico dador de 2 electrones que se enlaza al metal a través de un único enlace de tipo σ es un alquilo.