PROCEDIMIENTO DE OBTENCION DE LAS CINATRINAS C3 Y C1.

La presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención de cinatrinas C1 y C3 y derivados de las mismas que comprende la hidroxilación de un compuesto de fórmula (III).

La invención también se refiere a los intermedios de dicha síntesis y a su uso para la obtención de cinatrinas C1 y C3 y derivados de las mismas

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200801305.

Solicitante: CONSEJO SUPERIOR DE INVESTIGACIONES CIENTIFICAS.

Nacionalidad solicitante: España.

Provincia: MADRID.

Inventor/es: NOHEDA MARIN,PEDRO, MAROTO QUINTANA,SERGIO, LOZANO GORDILLO,LUIS MIGUEL.

Fecha de Solicitud: 6 de Mayo de 2008.

Fecha de Publicación: .

Fecha de Concesión: 9 de Julio de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07C391/00 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › Compuestos que contienen selenio.
  • C07C69/40 C07C […] › C07C 69/00 Esteres de ácidos carboxílicos; Esteres del ácido carbónico o del ácido halofórmico. › Esteres de ácido succínico.
  • C07C69/60 C07C 69/00 […] › Esteres de ácido maleico; Esteres de ácido fumárico.
  • C07C69/604 C07C 69/00 […] › Esteres de ácidos policarboxílicos, cuya parte ácida comprende al menos tres grupos carboxilo.
  • C07D303/48 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 303/00 Compuestos que contienen ciclos de tres miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, unido directamente a los átomos de carbono del ciclo, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D307/33 C07D […] › C07D 307/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › en que en posición 2, el átomo de oxígeno está en la forma cetónica o enólica no sustituida.

Clasificación PCT:

  • C07C391/00 C07C […] › Compuestos que contienen selenio.
  • C07C69/40 C07C 69/00 […] › Esteres de ácido succínico.
  • C07C69/60 C07C 69/00 […] › Esteres de ácido maleico; Esteres de ácido fumárico.
  • C07C69/604 C07C 69/00 […] › Esteres de ácidos policarboxílicos, cuya parte ácida comprende al menos tres grupos carboxilo.
  • C07D303/48 C07D 303/00 […] › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, unido directamente a los átomos de carbono del ciclo, p. ej. radicales éster o nitrilo.
  • C07D307/33 C07D 307/00 […] › en que en posición 2, el átomo de oxígeno está en la forma cetónica o enólica no sustituida.
PROCEDIMIENTO DE OBTENCION DE LAS CINATRINAS C3 Y C1.

Fragmento de la descripción:

Procedimiento de obtención de las cinatrinas C3 y C1.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a procedimientos de síntesis de cinatrinas C1 y C3 y a intermedios de dicha síntesis. También se refiere al uso de dichos intermedios en la síntesis de las cinatrinas C1 y C3.

Antecedentes de la invención

Las cinatrinas C3 ((3S,4S,5R)-3,4-dihidroxi-3-dodecil-4,5-dicarboxitetrahidro-2-furanona) y C1 ((3S,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5-dodecil-4,5-dicarboxitetrahidro-2-furanona) pertenecen a la familia de las Cinatrinas.


Fueron aisladas en el año 1992 del hongo Circinotrichum falcatisporum Pirozynsky (RF-641), aislado de hojas vivas del árbol del caucho de la India (Ficus elastica). La elucidación estructural de las Cinatrinas C3 y C1 fue llevada a cabo por el grupo del Dr. Itazaki en 1992 [Itazaki, H.; Nagashima, K.; Kawamura, Y.; Matsumoto, K.; Nakai, H.; Terui, Y. J. Antibiot. 1992, 45, 38-49.]. También se sintetizaron los ésteres de dimetilo de las cinatrinas C1 y C3 a partir de los compuestos naturales extraídos del hongo. Sin embargo, La asignación de la configuración absoluta realizada por estos autores es incorrecta, y en el caso del derivado dimetilado de la cinatrina C3 se propuso la siguiente configuración:


Dicha configuración fue revisada y corregida por el grupo del Prof. Evans en 1997 [Evans, D. A.; Trotter, B. W.; Barrow, J. C. Tetrahedron 1997, 53, 8779-8794.], demostrándose que corresponde al enantómero configuración propuesta por el Dr. Itazaki arriba mostrada.

Las cinatrinas C1 y C3 inhiben la acción de enzima Fosfolipasa A2 (PLA2), y tienen por lo tanto actividad antiinflamatoria (Farooqui, A. A.; Litski, M. L.; Farooqui, T.; Horrocks, L. Brain Res. Bull. 1999, 49, 139-153; Piñón, P.; Kaski, J. C. Rev. Esp. Cardiol. 2006, 59, 247-258).

Hasta la fecha se han descrito en la literatura dos síntesis enantioselectivas de las Cinatrinas C3 y C1 . Evans, D. A.; Trotter, B. W.; Barrow, J. C. Tetrahedron 1997, 53, 8779-8794 describe la primera síntesis de estos compuestos. La etapa clave en dicha síntesis consiste en la reacción aldólica estereoselectiva mediada por titanio de un sililketeno acetal derivado de tartrato, generado a partir del di-terc-butil éster del ácido (R,R)-tartárico, y un a-cetoéster aquiral, preparado a partir del éster de bencilo del ácido mirístico. Esta síntesis es convergente, comprende 5 etapas y proporciona un rendimiento global de 24% para la Cinatrina C3 y 31% para la Cinatrina C1. Sin embargo, los materiales utilizados resultan costosos y utilizan diversos tipos de grupos protectores.

Cuzzupe, A. N.; Di Florio, R.; White, J. M.; Rizzacasa, M. A. Org. Biomol. Chem. 2003, 1, 3572-3577 describe la segunda síntesis descrita hasta la fecha para las Cinatrinas C3 y C1. La etapa clave comprende la adición controlada por quelación de un reactivo organometálico a una a-hidroxicetona en presencia de un éster, con lo que se genera el centro estereogénico cuaternario C4 de la Cinatrina C3. A partir de la hidrólisis del dimetil éster de la Cinatrina C1 con hidróxido sódico se obtiene una mezcla de las Cinatrinas C3 y C1 en proporción 1:1. La síntesis es lineal, comprende 18 etapas, y tiene un rendimiento global de 0.95%.

También en EP 0 405 864A2, US 5,120,647 y US 5,099,034 se describe la obtención de cinatrinas mediante aislamiento de cultivo de Circinotricum falcatisporum RF-641, su posterior hidrólisis con hidróxido sódico para formar el seco-ácido y esterificación de las cinatrinas para formar sus dimetil ésteres mediante reacción con diazometano.

Por tanto, existe la necesidad de proporcionar una síntesis mejorada de las cinatrinas C1 y C3 en términos de eficiencia, rendimiento y coste.

Breve descripción de las figuras

Figura 1. Esquema retrosintético de la secuencia que conduce a los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib).

Compendio de la invención

Se ha encontrado ahora que siguiendo la secuencia sintética de la invención es posible obtener compuestos de fórmula (Ia) y (Ib), que incluyen las cinatrinas C1 y C3, en un número reducido de pasos y elevado rendimiento. Dicho procedimiento se ha hecho posible mediante la utilización de los compuestos nuevos de fórmula (II), (III), (V), (VI), (VII), (X), (XI) y (XIII).

Por tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la síntesis de un compuesto de fórmula (II), intermedio en la síntesis de los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib), que incluyen las cinatrinas C1 y C3, sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos, a partir de un compuesto de fórmula (III).

Un aspecto adicional se refiere a los compuestos de fórmula (III), intermedio de la síntesis de los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib), sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos, y a procedimientos para la obtención del mismo.

Otros aspectos de la presente invención se refieren a compuestos de fórmula (V), (VI), (VII), (X), (XI) y (XIII), intermedios en la síntesis de los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib), sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos.

Otro aspecto adicional se refiere a un procedimiento para la obtención de los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos, a partir de un compuesto de fórmula (III).

Otro aspecto adicional se refiere a un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula (la) sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos, a partir de un compuesto de fórmula (III).

Otro aspecto adicional se dirige a un compuesto de fórmula (II) y a su uso en la síntesis de los compuestos de fórmula (Ia) o (Ib) sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos.

Un aspecto adicional se refiere al uso de al menos un compuesto de fórmula (III), (V), (VI), (VII), (X), (XI) y (XIII) para la síntesis de las cinatrinas C1 y C3, sus estereoisómeros, especialmente enantiómeros, o mezclas de los mismos, así como mezclas de las cinatrinas C1 y C3 o mezclas de sus estereoisómeros, especialmente enantiómeros.

Descripción detallada de la invención

Síntesis de las cinatrinas C1 y C3

De acuerdo con un primer aspecto, la presente invención se dirige a un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula (II), precursor inmediato a las cinatrinas C1 y C3,


en donde

R2 es un grupo alquilo C10-C15; y

R3 y R5 independientemente se seleccionan de un grupo alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido;

sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos;

procedimiento que comprende dihidroxilar el doble enlace de un compuesto de fórmula (III)


(los números a lado de cada carbono indican la numeración de los átomos de carbono) en donde

R2, R3 y R5 son como se define anteriormente; y

R1 se selecciona de un grupo alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido.

Por tanto, el procedimiento de la invención para obtener los compuestos de fórmula (II) comprende en primer lugar una dihidroxilación del doble enlace carbono-carbono del compuesto de fórmula (III), seguido por una ciclación intramolecular que da lugar al compuesto de fórmula (II). La estereoquímica de la dihidroxilación está dirigida por el hidroxilo en C3 del compuesto de fórmula (III), por lo que dependiendo de la estereoquímica en este carbono...

 


Reivindicaciones:

1. Procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula (II)


en donde

R2 es un grupo alquilo C10-C15; y

R3 y R5 independientemente se seleccionan de un grupo alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido;

sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos;

procedimiento que comprende dihidroxilar el doble enlace de un compuesto de fórmula (III)


en donde

R2, R3 y R5 tienen el significado previamente mencionado; y

R1 se selecciona de un grupo alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde el compuesto de fórmula (III) es un compuesto de fórmula (IIIa), o sus enantiómeros


en donde R1, R2, R3 y R5 son tal y como se definen en la reivindicación 1;

y el compuesto de fórmula (II) obtenido es un compuesto de fórmula (IIa), o sus enantiómeros


en donde R2, R3 y R5 son tal y como se definen en la reivindicación 1.

3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la dihidroxilación se realiza en presencia de tetróxido de osmio/N-óxido-N-metilmorfolina o permanganato potásico.

4. Un compuesto de fórmula (III)


en donde

R1, R3 y R5 independientemente se seleccionan de un grupo alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido; y

R2 se selecciona de un grupo alquilo C10-C15;

sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos.

5. Procedimiento para la síntesis de un compuesto de de fórmula (III)


en donde

R1, R3 y R5 independientemente se seleccionan de un grupo alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido; y

R2 es un grupo alquilo C10-C15;

sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos;

que comprende

(a) reaccionar un compuesto de fórmula (V)


en donde

R1, R2 y R3 son como se definen anteriormente;

en presencia de un compuesto de fórmula (XII)


en donde

R5 es como se define anteriormente; o

(b) oxidar con un peróxido o con periodato de sodio un compuesto de fórmula (VI)


en donde

R1, R2, R3 y R5 son como se definen anteriormente; y

R6 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-C3 y fenilo.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, en donde el compuesto de fórmula (VI) se prepara

(i) haciendo reaccionar en presencia de una base un compuesto de fórmula (VII)


en donde

R1, R2 y R3 se definen como en la reivindicación 5;

con un compuesto de fórmula (XV)


en donde

R6 se define como en la reivindicación 5; y

X es un halógeno seleccionado de Cl y Br;

para obtener un compuesto de fórmula (XIII)


en donde

R1, R2, R3 y R6 se definen como en la reivindicación 5; y

(ii) haciendo reaccionar dicho compuesto de fórmula (XIII) en presencia de una base con un fosfonato de fórmula (XIV)


en donde

R5 se define como en la reivindicación 5; y

R7 es un grupo alquilo C1-C3.

7. Procedimiento según la reivindicación 5, en donde el compuesto de fórmula (V) se prepara

(i) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VII)


en donde

R1, R2 y R3 se definen como en la reivindicación 5;

con un haluro de trialquilsililo o con un triflato de trialquilsililo en presencia de una base para obtener un compuesto de fórmula (X)


en donde

R1, R2 y R3 se definen como en la reivindicación 5; y

R4 es un grupo trialquilsililo;

(ii) haciendo reaccionar dicho compuesto de fórmula (X) con un agente epoxidante para obtener un compuesto de fórmula (XI)


en donde

R1, R2 y R3 se definen como en la reivindicación 5; y

R4 es como se define anteriormente; y

(iii) haciendo reaccionar dicho compuesto de fórmula (XI) con un compuesto capaz de generar iones fluoruro.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, en donde dicho agente epoxidante se selecciona del grupo formado por ácido 3-cloroperoxibenzoico, 2-sulfoniloxaziridinas y el complejo HOF•CH3CN.

9. Procedimiento según la reivindicación 7, en donde la epoxidación es asimétrica.

10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 6-9, en donde el compuesto de fórmula (VII) se prepara haciendo reaccionar en presencia de una base un compuesto de fórmula (VIII)


en donde

R1 y R2 se definen como en la reivindicación 6;

con un diéster de ácido oxálico de fórmula (IX)


en donde

R3 se define como en la reivindicación 6.

11. Un compuesto de fórmula (V)


en donde

R1 y R3 independientemente se seleccionan de un grupo alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido; y

R2 se selecciona de un grupo alquilo C10-C15;

sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos.

12. Un compuesto de fórmula (XI)


en donde

R1 y R3 independientemente se seleccionan de un grupo alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido;

R2 se selecciona de un grupo alquilo C10-C15; y

R4 es un grupo trialquilsililo;

sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos.

13. Un compuesto de fórmula (X)


en donde

R1 y R3 independientemente se seleccionan de un grupo alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido;

R2 se selecciona de un grupo alquilo C10-C15; y

R4 es un grupo trialquilsililo

sus estereoisómeros o mezclas de los mismos.

14. Un compuesto de fórmula (VI)


en donde

R1, R3 y R5 independientemente se seleccionan de un grupo alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido;

R2 se selecciona de un grupo alquilo C10-C15; y

R6 se selecciona del grupo formado por alquilo C1-C3 y fenilo; sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos.

15. Un compuesto de fórmula (XIII)


en donde

R1 y R3 independientemente se seleccionan de un grupo alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido;

R2 se selecciona de un grupo alquilo C10-C15; y

R6 está seleccionado del grupo formado por alquilo C1-C3 y fenilo;

sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos.

16. Compuesto de fórmula (VII)


en donde

R1 y R3 independientemente se seleccionan de un grupo alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido; y

R2 se selecciona de un grupo alquilo C10-C15;

sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos.

17. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16, en donde R1 = R3 = Me y R2 = n-dodecilo.

18. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (Ia) y/o (Ib)


en donde

R2 es un grupo alquilo C10-C15;

sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos, o mezclas de los compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) o mezclas de sus estereoisómeros,

que comprende

(i) dihidroxilar el doble enlace de un compuesto de fórmula (III)


en donde

R1 se selecciona de un grupo alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido;

R2 es como se define anteriormente; y

R3 y R5 independientemente se seleccionan de un grupo alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido;

para obtener un compuesto de fórmula (II)


en donde

R2, R3 y R5 son como se define anteriormente;

sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos;

(ii) hidrolizar dicho compuesto de fórmula (II) en presencia de un hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, o de un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo; y

(iii) acidificar el medio de reacción;

en donde los grupos R3 y R5 son lábiles en las condiciones básicas de la etapa (ii).

19. Procedimiento según la reivindicación 18, para la preparación de compuestos de fórmula (Ia') y (Ib'), o sus enantiómeros


en donde

R2 es tal y como se define en la reivindicación 18;

el compuesto de fórmula (III) es un compuesto de fórmula (IIIa), o sus enantiómeros


en donde R1, R2, R3 y R5 son tal y como se definen en la reivindicación 18; y el compuesto de fórmula (II) es un compuesto de fórmula (IIa), o sus enantiómeros


en donde R2, R3 y R5 son tal y como se definen en la reivindicación 18.

20. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (Ia)


en donde

R2 es un grupo alquilo C10-C15;

sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos,

que comprende

(i) dihidroxilar el doble enlace de un compuesto de fórmula (III)


en donde

R1 se selecciona de un grupo alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido;

R2 es como se define anteriormente; y

R3 y R5 independientemente se seleccionan de un grupo alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido;

para obtener un compuesto de fórmula (II)


en donde

R2, R3 y R5 son como se define anteriormente;

sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos; y

(ii) transformar en condiciones no básicas los grupos carboxiéster del anillo de lactona del compuesto de fórmula (II) para obtener los correspondientes grupos carboxiácido.

21. Un compuesto de fórmula (II)


en donde

R2 se selecciona de un grupo alquilo C10-C15;

R3 y R5 independientemente se seleccionan de un grupo alquilo C1-C20 sustituido o no sustituido;

sus estereoisómeros, especialmente enantiómeros, o mezclas de los mismos;

con el proviso de que el compuesto de fórmula (II) no es


22. Uso de un compuesto de fórmula (II) tal y como se define en la reivindicación 21 para la síntesis de compuestos de fórmula (Ia) y/o (Ib), sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos, así como mezclas de compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) o mezclas de sus estereoisómeros.

23. Uso de al menos un compuesto de fórmula (III), (V), (VI), (VII), (X), (XI) y (XIII) tal y como se definen en las reivindicaciones anteriores para la síntesis de compuestos de fórmula (Ia) y/o (Ib), sus estereoisómeros, o mezclas de los mismos, así como mezclas de compuestos de fórmula (Ia) y (Ib) o mezclas de sus estereoisómeros.


 

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