PROCEDIMIENTO INDUSTRIAL PARA LA SÍNTESIS DE 17-ACETOXI-11?-[4-(DIMETILAMINO)FENIL]-21-METOXI-19-NORPREGNA-4,9-DIEN-3,20-DIONA Y DE LOS INTERMEDIOS CLAVES DEL PROCEDIMIENTO.

Procedimiento industrial para la síntesis de 17-acetoxi-11ß-[4-(dimetilamino)fenil]-21-metoxi-19-norpregna-4,9-dien-3,20diona y de los intermedios claves del procedimiento. La presente invención se refiere a un procedimiento para la síntesis del compuesto conocido como 17-acetoxi-11ß-[4- (dimetilamino)fenil]-21-metoxi-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona (de aquí en adelante CDB-4124), de fórmula (I) a partir de 3,3-[1,2-etanodiil-bis(oxi)]estro-5(10),9(11)-dien-17-ona (de aquí en adelante ceto-cetal), de fórmula (II). El compuesto CDB-4124 pertenece al grupo de las anti-hormonas. Las anti-hormonas pueden neutralizar los efectos de las hormonas en el organismo inhibiendo la unión de las mismas, por ejemplo de las hormonas sexuales masculinas y femeninas o de las hormonas producidas por la glándula adrenal, a los sitios de unión en los órganos diana, de forma que las funciones que son inducidas por estas hormonas pueden bloquearse mediante la administración de antihormonas. Aquellos compuestos que inhiben la síntesis de progesterona o su unión al receptor se pueden usar potencialmente en la contracepción y en patologías donde la progesterona juega algún papel. Un compuesto anti-progesterona ideal debería: ser especifico (unirse solamente a ese receptor, que debería estar bloqueado), tener una alta afinidad al receptor y una disociación lenta, no presentar otros efectos biológicos ni farmacológicos. La primera anti-progestina utilizada en clínica fue descrita en 1981 (EP 57115), denominándose mifepristona. Desde entonces se han sintetizado diversos análogos y se ha examinado la estructura activa de los compuestos relacionados, en particular la selectividad, principalmente la proporción entre la actividad anti-progestina y la actividad antiglucocorticoide. Actualmente ninguno de los compuestos conocidos como anti-progestágenos satisfacen por completo los requisitos de selectividad. El compuesto CDB-4124 que se puede sintetizar de acuerdo con el procedimiento de la presente invención es un compuesto prometedor si tenemos en cuenta los exámenes clínicos llevados a cabo hasta ahora en referencia al factor económico de una síntesis a escala industrial conveniente. En la literatura se citan algunos métodos de síntesis en laboratorio del CDB-4124 de fórmula (I), que difieren en cuanto a los materiales de partida o en el orden de los pasos de reacción. La síntesis de los diferentes grupos funcionales se lleva a cabo con métodos similares. Las características de estos métodos de síntesis es que normalmente no tienen en consideración las condiciones de seguridad necesarias para un proceso a gran escala, en especial en lo que concierne 2   a la inflamabilidad de los disolventes (medios de reacción), pudiendo ser estos disolventes peligrosos para la salud, además de emplear algunos reactivos de alto coste. El objeto de la primera síntesis era obtener tal cantidad de compuesto/ compuestos que fuera suficiente para llevar a cabo estudios farmacológicos. Se hace necesario un desarrollo adicional para obtener compuestos con el grado de pureza adecuado en su uso terapéutico. La realización a escala industrial de una síntesis económica suele consistir, en general, en una modificación del proceso o procesos originales o puede ser resultado de mejoras en los procesos de síntesis. La primera síntesis del compuesto CDB-4124 se describe en la patente WO 97/41145, cuyo objeto era la síntesis del compuesto 19-norprogesterona 11ß- y 21-sustituida, derivados y análogos del mismo. Estos compuestos tienen una actividad anti-progestágena significativa. El esquema 3 ilustra la síntesis del compuesto CDB-4124. El material inicial para la síntesis fue 17 -[(bromometil)dimetilsilil-oxi]-3,3-[1,2-etanodiil-bis-(oxi)]-5(10),9(11)-dien-17ßcarbonitrilo, que se puede obtener a partir del compuesto comercial 3,3-[1,2-etanodiil-bis-(oxi)]-17-hidroxioestro- 5(10),9(11)-dien-17ß-carbonitrilo (Davos Chemical Inc., Nueva Jersey) con un rendimiento del 69,5% mediante sililación del grupo hidroxilo en la posición 17 con cloruro de (bromometil)dimetilsililo. La purificación se llevó a cabo mediante cromatografía flash. El compuesto de partida se hizo reaccionar con diisopropilamida de litio en una solución de tetrahidrofurano a -78ºC y el aislamiento del producto se realizó por extracción con acetato de etilo y purificación con éter. El compuesto 21-bromo se obtuvo con un rendimiento del 60,4% y se hizo reaccionar con acetato de potasio (99%), después de lo cual se hidrolizó con bicarbonato de potasio para obtener el derivado 21-hidroxi con un rendimiento del 57,6%. Para proteger los grupos ceto en posición 3 y 20 se utilizó una formación bis-cetal (con un 62,5% de rendimiento). El paso clave en la síntesis de la 21-monometilación del derivado 17,21-dihidroxi, protegido en las posiciones 3 y 20, se llevó a cabo en presencia de una mezcla 1:1 de la sal tetrafluoroborato de trimetiloxonio y la esponja de protones 1,8-bis(dimetilamino)naftaleno. El producto obtenido 3,3;20:20-bis[1,2-etanodiil-bis(oxi)]-17-hidroxi-21-metoxi-19norpregnan-5(10),9(11)-dieno se aisló a partir de diclorometano con un rendimiento del 79% y se empleó en el paso siguiente. La formación del epóxido en el doble enlace en posición 5(10) del derivado 21-metoxi obtenido en crudo se llevó a cabo con peroxido de hidrógeno en presencia de trihidrato de hexafluoroacetona. De acuerdo con la espectroscopía RMN, el producto obtenido contenía cuatro tipos de epóxidos (el producto mayoritario fue el 5,10-epóxido con un 66%.) La mezcla cruda de los epóxidos obtenidos se usó en una reacción de Grignard catalizada con ión cobre (I). Tras su aislamiento en una solución de éter, el producto se purificó mediante cromatografía flash en columna. La hidrólisis del grupo protector dicetal del derivado 11ß-[4-(dimetilamino)fenil] se realizó con una mezcla 3:1 de ácido trifluoroacético agua en tetrahidrofurano. El producto se obtuvo con un rendimiento del 96,3% después de extracción con diclorometano, concentración y tratamiento del residuo oleoso con agua. El paso final de la síntesis fue la acetilación del grupo hidroxilo en posición 17, la cual se llevó a cabo en una mezcla de anhídrido trifluoroacético y ácido acético en diclorometano en presencia de un catalizador de ácido p-toluensulfónico a 0ºC. Después de completar la reacción, la mezcla se diluyó con agua, se neutralizó con una disolución de hidróxido de amonio, se extrajo con diclorometano y se lavó con salmuera. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía flash en columna hasta obtener el compuesto CDB-4124 con un rendimiento del 75,8%. El material inicial para la síntesis descrita en la patente anterior fue 17-[(bromometil)dimetilsilil-oxi]-3,3-[1,2-etanodiilbis-(oxi)]-5(10),9(11)-dien-17ß-carbonitrilo, que se sintetizo a partir del ceto-cetal por adición de ión cianuro seguido de sililación del grupo hidroxilo. El compuesto 17-silil-oxi-bromo se transformó en el derivado 21-bromo con diisopropilamida de litio a -78ºC. La introducción del grupo metoxi en posición 21 se llevó a cabo por una vía indirecta a través de varios pasos el compuesto 21-bromo, el derivado 21-acetoxi a través del compuesto 21-hidroxi utilizando 6 equivalentes (con relación al material inicial) de la sal tetrafluoroborato de trimetiloxonio y una esponja de protones juntos (reacción SNAP). Este método es largo y costoso, la eliminación del exceso de esponja de protones es difícil, dado que en muchos casos es necesario efectuar múltiples purificaciones del producto. La formación del epóxido en el doble enlace en posición 5(10) da como resultado de acuerdo con la espectroscopía NMR cuatro tipos de epóxidos, de los cuales sólo el 66% era el epóxido 5,10 deseado. A pesar del hecho que el producto crudo contenía cerca de un 34% del producto no deseado (ß-epóxido), éste se empleó en la reacción de Grignard. La 4-bromodimetilanilina se usó en un exceso de cinco veces en la reacción de Grignard, lo cual favoreció la formación del derivado monometil y la dimerización del reactivo, haciendo que los procesos de purificación y aislamiento del producto fueran difíciles y que el rendimiento del producto aislado fuera bajo. Desde el punto de vista estratégico, la epoxidación cuyo resultado es una mezcla cruda en el séptimo paso de la secuencia de reacción no resulta económicamente viable. Se usó cromatografía flash en 4 pasos de los 11 pasos de síntesis. Durante el aislamiento y la purificación de los intermedios, se utilizó en varios casos éter, lo cual es peligroso en el caso de una forma de realización industrial. El rendimiento del producto final era muy pequeño debido a los pasos de purificación, siendo el rendimiento global de la síntesis solamente del 3,22%. 3 ... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la síntesis de 17-acetoxi-11ß-[4-(dimetilamino)fenil]-21-metoxi-19-norpregna-4,9-dien-3,20diona, de fórmula (I) a partir de 3,3-[1,2-etanodiil-bis(oxi)]estro-5(10),9(11)-dien-17-ona de fórmula (II), caracterizado por i) la formación de un epóxido en el doble enlace en posición 5(10) de 3,3-[1,2-etanodiil-bis(oxi)]estro-5(10),9(11)dien-17-ona de fórmula (II) con peróxido de hidrógeno; ii) adición de cianuro de hidrógeno formado in situ en la posición 17 del compuesto obtenido 5,10 -epoxi-3,3-[1,2etanodiil-bis(oxi)]-5-estro-9(11)-en-17-ona de fórmula (III) iii) sililación con trimetilcloroxilano del grupo hidroxilo en posición 17 del 5,10 17-hidroxi-5-estro-9(11)-en-17ß-carbonitrilo obtenido, de fórmula (IV) -epoxi-3,3-[1,2-etanodiil-bis(oxi)]- iv) reacción del compuesto obtenido 5,10 17ß-carbonitrilo, de fórmula (V) -epoxi-3,3-[1,2-etanodiil-bis(oxi)]-17-[trimetilsilil-oxi]-5-estro-9(11)-en- 18   con el reactivo de Grignard bromuro 4-(dimetilamino)fenil-magnesio en presencia de CuCl (reacción de Teutsch); v) sililación con trimetilcloroxilano del grupo hidroxilo en posición 5 del compuesto formado 11ß-[4- (dimetilamino)fenil]-3,3-[1,2-etanodiil-bis(oxi)]-5-hidroxi-17-[trimetilsilil-(oxi)]-5-estro-9-en-17ß-carbonitrilo fórmula (VI) de vi) reacción con hidruro de diisobutilaluminio del compuesto obtenido 11ß -[4-(dimetilamino)fenil]-3,3-[1,2-etanodiilbis(oxi)]-5,17-bis-[trimetilsilil-(oxi)]-5-estro-9-en-17ß-carbonitrilo de fórmula (VII) y luego adición de ácido a la mezcla de reacción, vii) metoxi-metilación del compuesto obtenido ß 11 -[4-(dimetilamino)fenil]-3,3-[1,2-etanodiil-bis(oxi)]-5,17bis[trimetilsilil-(oxi)]-5-estro-9-en-17ß-carbaldehido de fórmula (VIII) 19   con un reactivo de Grignard metoxi-metil formado in situ, mientras se hidrolizan los grupos protectores trimetilsililo; viii) oxidación del grupo hidroxilo en posición del compuesto obtenido 17,20-dihidroxi-11ß-[4- (dimetilamino)fenil]-21-metoxi-19-norpregna-4,9-dien-3-ona de fórmula (IX) con diciclohexilcarbodiimida en presencia de sulfóxido de dimetilo y un ácido orgánico fuerte (oxidación de Swern), y en caso dado purificación posterior por cromatografía, ix) acetilación del grupo hidroxilo en posición 17 del compuesto obtenido 11ß -[4-(dimetilamino)fenil]-17-hidroxi-21metoxi-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona de fórmula (X) con anhídrido acético en presencia de ácido perclórico y, en caso dado, el compuesto obtenido 7-acetoxi-11ß- [4-(dimetilamino)fenil)]-21-metoxi-19-norpregna-4,9-dien-3,20-diona de fórmula (I) se purifica por cromatografía. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se emplea un exceso de 0,25 ± 0,025 equivalentes del reactivo de Grignard bromuro de 4-(dimetilamino)fenil-magnesio en el paso iv) con respecto al 5,10-epoxi-3,3-[1,2-etanodiil-bis(oxi)]-17-[trimetilsilil-oxi]-5-estro-9(11)-en-17ß-carbonitrilo de fórmula (V). 3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque se utiliza ácido trifluoroacético como ácido orgánico fuerte en el paso viii). 4. Compuesto 11ß-[4-(dimetilamino)fenil]-3,3-[1,2-etanodiil-bis(oxi)]-5,17-bis-[trimetilsilil-(oxi)]-5-estro-9-en-17ßcarbonitrilo de fórmula (VII). 5. Compuesto 11ß-[4-(dimetilamino)fenil]-3,3-[1,2-etanodiil-bis(oxi)]-5,17-bis-[trimetilsilil-(oxi)]-5-estro-9-en-17ßcarbaldehído de fórmula (VIII).