Procedimiento de tratamiento de la inflamación.

El uso de un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se une a un polipéptido de IL-20 seleccionado del grupoque consiste en SEC ID Nº:

1, 2, 3 y 4 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dermatitisatópica.

Procedimiento para el tratamiento de la inflamación

La inflamación es normalmente una respuesta protectora localizada a traumatismo o invasión microbiana que destruye, diluye o separa el agente perjudicial y el tejido lesionado. Se caracteriza en la forma aguda por los signos clásicos de dolor, calor, rojez, hinchazón y pérdida de función. Microscópicamente implica una serie compleja de acontecimientos que incluyen dilatación de arteriolas, capilares y vénulas, con aumento de la permeabilidad y circulación sanguínea, exudación de fluidos, que incluye proteínas del plasma, y migración de leucocitos al área de inflamación.

Las enfermedades caracterizadas por inflamación son causas significativas de morbilidad y mortalidad en seres humanos. Comúnmente, la inflamación se produce como una respuesta defensiva a invasión del huésped por material extraño, particularmente microbiano. Las respuestas a traumatismo mecánico, toxinas y neoplasia también pueden producir reacciones inflamatorias. La acumulación y posterior activación de leucocitos son acontecimientos centrales en la patogénesis de la mayoría de las formas de inflamación. Las deficiencias de la inflamación comprometen al huésped. La inflamación excesiva producida por el reconocimiento anormal del tejido huésped como extraño o prolongación del proceso inflamatorio puede conducir a enfermedades inflamatorias tan diversas como diabetes, arteriosclerosis, cataratas, lesión por reperfusión y cáncer, a síndromes pos-infecciosos tales como en meningitis infecciosa, fiebre reumática y a enfermedades reumáticas tales como lupus eritematoso sistémico y artritis reumatoide. La centralidad de la respuesta inflamatoria en estos variados procesos de enfermedad hace que su regulación sea un elemento importante en el control de la prevención o cura de enfermedad humana.

Una citocina importante en el proceso inflamatorio es la interleucina-8 (IL-8) . La IL-8 es una quimiocina. Se identificó como un agonista para neutrófilos basándose en dos efectos, la quimiotaxia y la liberación de enzimas granulares. La IL-8 se une a dos receptores sobre neutrófilos. Los receptores de IL-8 también se encuentran sobre monocitos, basófilos y eosinófilos. En fibroblastos humanos se ha mostrado que el citomegalovirus induce la expresión de receptores de IL-8 y se replica más rápidamente cuando las células se exponen a IL-8. La IL-8 es un potente quimioatrayente para neutrófilos; y las fases tempranas de enfermedad periodontal se caracterizan por el flujo de entrada de neutrófilos. La IL-8 es un potente inductor de angiogénesis en varias afecciones inflamatorias crónicas dependientes de angiogénesis que incluyen artritis reumatoide, psoriasis y fibrosis pulmonar idiopática. Adicionalmente, la IL-8 es una fuente importante de actividad angiogénica en cáncer de pulmón humano. Por tanto, la expresión de IL-8 establece una correlación con actividad metastásica experimental de algunas líneas celulares de melanoma. Por tanto, un procedimiento eficaz para tratar enfermedades inflamatorias sería administrar un agente que inhibiera IL-8.

El documento WO 99/27103 describe un polipéptido similar a citocina de mamífero llamado Zcyto10 (IL-20) , polinucleótidos que codifican el mismo, anticuerpos que se unen específicamente al polipéptido y usos del mismo para promover la curación de heridas y para estimular la proliferación de plaquetas.

El documento WO 99/03982 describe una proteína de IL-20, moléculas de ácidos nucleicos correspondientes, procedimientos de diagnóstico para detectar trastornos relacionados con el sistema inmunitario y procedimientos terapéuticos para tratar dichos trastornos. El polipéptido desvelado en el documento WO 99/03982 es 100% idéntico a IL-17.

Las Figuras 1-8 son representaciones esquemáticas de un número representativo de realizaciones del receptor soluble de IL-20.

La presente invención proporciona el uso de un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se une a un polipéptido de IL-20 seleccionado del grupo que consiste en SEC ID Nº: 1, 2, 3 y 4 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dermatitis atópica; una enfermedad inflamatoria del intestino seleccionada de colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn; y artritis reumatoide.

La presente invención proporciona el uso de un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se une a un polipéptido de IL-20 seleccionado del grupo que consiste en SEC ID Nº: 1, 2, 3 y 4 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de la piel inflamatoria dermatitis de contacto; una enfermedad pulmonar inflamatoria seleccionada de enfermedad respiratoria del adulto, fibrosis quística, neumonía, neumonía bacteriana y fibrosis pulmonar idiopática; una enfermedad inflamatoria seleccionada de choque séptico y insuficiencia multiorgánica y una enfermedad seleccionada de cáncer de pulmón y melanoma humanos, en el que dicha enfermedad es producida por la regulación por incremento inducida por IL-20 de IL-8.

Los inventores han mostrado que IL-20 regula por incremento IL-8. Enfermedades inflamatorias en las que IL-8 desempeña una función significativa y para las que sería beneficiosa una disminución en IL-8 son enfermedad respiratoria del adulto (ERA) , choque séptico, insuficiencia multiorgánica, lesión pulmonar inflamatoria tal como asma o bronquitis, neumonía bacteriana, psoriasis y enfermedad inflamatoria del intestino tal como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, eccema, dermatitis atópica y dermatitis de contacto. Por tanto, los antagonistas para IL-20 pueden usarse para tratar estas enfermedades.

Definiciones

Antes de exponer la invención en detalle, para el entendimiento de la misma puede ser útil definir los siguientes términos.

Los términos “extremo amino” y “extremo carboxilo” se usan en este documento para denotar posiciones dentro de polipéptidos. Si el contexto lo permite, estos términos se usan con referencia a una secuencia particular o porción de un polipéptido para denotar proximidad o posición relativa. Por ejemplo, una cierta secuencia posicionada en el extremo carboxilo con respecto a una secuencia de referencia dentro de un polipéptido se localiza proximal al extremo carboxilo de la secuencia de referencia, pero no está necesariamente en el extremo carboxilo del polipéptido completo.

El término “par complemento/anti-complemento” denota restos no idénticos que forman un par estable no covalentemente asociado bajo condiciones apropiadas. Por ejemplo, biotina y avidina (o estreptavidina) son miembros prototípicos de un par complemento/anti-complemento. Otro pares complemento/anti-complemento a modo de ejemplo incluyen pares receptor/ligando, pares anticuerpo/antígeno (o hapteno o epítope) , pares de polinucleótidos sentido/antisentido y similares. Si se desea la posterior disociación del par complemento/anticomplemento, el par complemento/anti-complemento tiene preferentemente una afinidad de unión de <109 M-1.

La expresión “complementos de una molécula de polinucleótido” es una molécula de polinucleótido que tiene una secuencia de bases complementarias y orientación inversa con respecto a una secuencia de referencia. Por ejemplo, la secuencia 5' ATGCACGGG 3' es complementaria a 5' CCCGTGCA 3'.

El término “cóntigo” denota un polinucleótido que tiene un estiramiento contiguo de secuencia idéntica o complementaria a otro polinucleótido. Se dice que las secuencias contiguas se “solapan” con un estiramiento dado de secuencia de polinucleótidos tanto en su totalidad como a lo largo de un estiramiento parcial del polinucleótido. Por ejemplo, cóntigos representativos para la secuencia de polinucleótidos 5'-ATGGCITAGCTT-3' son 5'-TAGCTTgagtct-3' y 3'-gtcgacTACCGA-5'.

La expresión “secuencia de nucleótidos degenerada” denota una secuencia de nucleótidos que incluye uno o más codones degenerados (con respecto a una molécula de polinucleótidos de referencia que codifica un polipéptido) . Los codones degenerados contienen diferentes tripletes de nucleótidos, pero codifican el mismo residuo de aminoácido (es decir, los tripletes GAU y GAC codifican cada uno Asp) .

El término “vector de expresión” se usa para denotar una molécula de ADN, lineal o circular, que comprende un segmento que codifica un polipéptido de interés operativamente ligado a segmentos adicionales que se proporcionan para su... [Seguir leyendo]

1. El uso de un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se une a un polipéptido de IL-20 seleccionado del grupo que consiste en SEC ID Nº: 1, 2, 3 y 4 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dermatitis atópica.

2. El uso de un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se une a un polipéptido de IL-20 seleccionado del grupo que consiste en SEC ID Nº: 1, 2, 3 y 4 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria del intestino seleccionada de colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn.

3. El uso de un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se une a un polipéptido de IL-20 seleccionado del grupo que consiste en SEC ID Nº: 1, 2, 3 y 4 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide.

4. El uso de un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se une a un polipéptido de IL-20 seleccionado del grupo que consiste en SEC ID Nº: 1, 2, 3 y 4 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de la piel inflamatoria dermatitis de contacto, en el que dicha enfermedad de la piel inflamatoria es producida por la regulación por incremento inducida por IL-20 de IL-8.

5. El uso de un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se une a un polipéptido de IL-20 seleccionado del grupo que consiste en SEC ID Nº: 1, 2, 3 y 4 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad pulmonar inflamatoria seleccionada de enfermedad respiratoria del adulto, neumonía bacteriana y fibrosis pulmonar idiopática, en el que dicha enfermedad pulmonar inflamatoria es producida por la regulación por incremento inducida por IL-20 de IL-8.

6. El uso de un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se une a un polipéptido de IL-20 seleccionado del grupo que consiste en SEC ID Nº: 1, 2, 3 y 4 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria seleccionada de choque séptico e insuficiencia multiorgánica, en el que dicha enfermedad inflamatoria es producida por la regulación por incremento inducida por IL-20 de IL-8.

7. El uso de un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se une a un polipéptido de IL-20 seleccionado del grupo que consiste en SEC ID Nº: 1, 2, 3 y 4 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de cáncer de pulmón y melanoma humanos, en el que dicha enfermedad es producida por la regulación por incremento inducida por IL-20 de IL-8.

8. Uso según cualquier reivindicación previa en combinación con otro agente terapéutico seleccionado de lubricantes, queratolíticos, corticosteroides tópicos, derivados de la vitamina D tópica, antralina, antimetabolitos sistémicos tales como metotrexato, terapia con psoraleno-luz ultravioleta (PUVA) , etretinato, isotretinoína, ciclosporina y el derivado de la vitamina D3 tópica calcipotriol.

9. Uso según la reivindicación 8, en el que dicho antimetabolito sistémico es metrotrexato.

10. Un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se une a un polipéptido de IL-20 seleccionado del grupo que consiste en SEC ID Nº: 1, 2, 3 y 4 para su uso en el tratamiento de dermatitis atópica.

11. Un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se une a un polipéptido de IL-20 seleccionado del grupo que consiste en SEC ID Nº: 1, 2, 3 y 4 para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria del intestino seleccionada de colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn.

12. Un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se une a un polipéptido de IL-20 seleccionado del grupo que consiste en SEC ID Nº: 1, 2, 3 y 4 para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide.

13. Un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se une a un polipéptido de IL-20 seleccionado del grupo que consiste en SEC ID Nº: 1, 2, 3 y 4 para su uso en el tratamiento de la enfermedad de la piel inflamatoria, dermatitis de contacto, en el que dicha enfermedad de la piel inflamatoria es producida por la regulación por incremento inducida por IL-20 de IL-8.

14. Un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se une a un polipéptido de IL-20 seleccionado del grupo que consiste en SEC ID Nº: 1, 2, 3 y 4 para su uso en el tratamiento de una enfermedad pulmonar inflamatoria seleccionada de enfermedad respiratoria del adulto, neumonía bacteriana y fibrosis pulmonar idiopática, en el que dicha enfermedad pulmonar inflamatoria es producida por la regulación por incremento inducida por IL-20 de IL-8.

15. Un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se une a un polipéptido de IL-20 seleccionado del grupo que consiste en SEC ID Nº: 1, 2, 3 y 4 para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria seleccionada de choque séptico e insuficiencia multiorgánica, en el que dicha enfermedad inflamatoria es producida por la regulación por incremento inducida por IL-20 de IL-8.

16. Un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que se une a un polipéptido de IL-20 seleccionado del grupo que consiste en SEC ID Nº: 1, 2, 3 y 4 para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada de cáncer de

pulmón y melanoma humanos, en el que dicha enfermedad es producida por la regulación por incremento inducida por IL-20 de IL-8.

17. Un anticuerpo para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 10-16, en el que dicho anticuerpo es un anticuerpo policlonal o monoclonal.

18. Un anticuerpo o fragmento de anticuerpo para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 10-16, en el que dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo está genéticamente manipulado.

19. Un anticuerpo o fragmento de anticuerpo para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 10-16, en el que dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo es un fragmento F (ab') 2 o Fab.

20. Un anticuerpo o fragmento de anticuerpo para su uso según la reivindicación 18, en el que dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo está humanizado; en el que dicho anticuerpo humanizado o fragmento de anticuerpo tiene regiones determinantes de la complementariedad (CDR) no humanas injertadas sobre una región estructural y regiones constantes humanas.

21. Un anticuerpo o fragmento de anticuerpo para su uso según la reivindicación 18, en el que dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo es un anticuerpo quimérico, fragmento Fv o anticuerpo monocatenario.

22. Un anticuerpo o fragmento de anticuerpo para su uso según la reivindicación 20 ó 21, en el que los dominios variables son de origen no humano.

23. Un uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que dicho anticuerpo es un anticuerpo policlonal o monoclonal.

24. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo está genéticamente manipulado.

25. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo es un fragmento F (ab') 2 o Fab.

26. Uso según la reivindicación 24, en el que dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo está humanizado; en el que dicho anticuerpo humanizado o fragmento de anticuerpo tiene regiones determinantes de la complementariedad (CDR) no humanas injertadas sobre una región estructural y regiones constantes humanas.

27. Uso según la reivindicación 24, en el que dicho anticuerpo o fragmento de anticuerpo es un anticuerpo quimérico, fragmento Fv o anticuerpo monocatenario.

28. Uso según las reivindicaciones 26 ó 27, en el que los dominios variables son de origen no humano.