PROCEDIMIENTO Y COMPUESTOS INTERMEDIOS UTILES EN LA PREPARACION DE ESTATINAS PARTICULARMENTE ROSUVASTATINA.

Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (7):

Procedimiento y compuestos intermedios útiles en la preparación de estatinas, particularmente Rosuvastatina.

La presente invención se refiere a un procedimiento y compuestos intermedios útiles en la preparación de estatinas, particularmente Rosuvastatina.

De acuerdo con la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (7):

en la que

R¹ representa un grupo alquilo, tal como un grupo alquilo C_1-6 y de preferencia un grupo isopropilo;

R² representa un grupo arilo, de preferencia un grupo 4-fluorofenilo;

R³ representa hidrógeno, un grupo de protección o un grupo alquilo, tal como un grupo alquilo C_1-6, y de preferencia un grupo metilo; y

R⁴ representa hidrógeno, un grupo de protección o un grupo SO₂R⁵ en el que R⁵ es un grupo alquilo, tal como un grupo alquilo C_1-6, y de preferencia un grupo metilo,

que comprende

a) hidroxilar de un compuesto de fórmula (1):

en la que Y representa un grupo halo, de preferencia Cl o Br; P¹ representa hidrógeno o un grupo de protección, y W representa -OP², en la que P2 representa hidrógeno o un grupo de protección,

para proporcionar un compuesto de fórmula (2)

b) oxidar del compuesto de fórmula (2) para proporcionar el compuesto de fórmula (3)

c) acoplar un compuesto de fórmula (3) con un compuesto de fórmula (4):

en la que R³ representa un grupo de protección o un grupo alquilo, tal como un grupo alquilo C_1-6, y de preferencia un grupo metilo; R⁴ representa un grupo de protección o un grupo SO2R⁵, en el que R⁵ es un grupo alquilo, tal como un grupo alquilo C_1-6, y de preferencia un grupo metilo; y R⁶ representa (PR⁷R⁸)⁺ X^- o (P=O) R⁷R⁸ en la que X es un anión y R⁷ y R³ cada uno de ellos es independientemente un grupo alquilo, arilo, alcoxi o ariloxi, de preferencia un grupo fenilo,

para proporcionar un compuesto de fórmula (5):

en la que R³ representa un grupo de protección o un grupo alquilo, tal como un grupo alquilo C_1-6, y de preferencia un grupo metilo; y R⁴ representa un grupo de protección o un grupo SO₂R⁵ en el que R⁵, es un grupo alquilo, tal como un grupo alquilo C_1-6, y de preferencia un grupo metilo;

d) retirar cualquier grupo de protección P² y oxidar el compuesto de fórmula (5) para proporcionar un compuesto de fórmula (6):

y

e) someter el compuesto de fórmula (6) a apertura de anillo, retirada de cualesquiera grupos de protección P¹, y opcionalmente retirar cualesquiera grupos de protección para proporcionar un compuesto de fórmula (7).

En la etapa (e), cualesquiera grupos de protección P¹ y cualesquiera grupos de protección adicionales se pueden retirar individualmente o conjuntamente y antes de la apertura de anillo, durante la apertura de anillo o después de la apertura de anillo de los compuestos de fórmula (5) o (6).

Los grupos de protección que pueden estar representados por P¹ y P² incluyen grupos de protección de alcohol, cuyos ejemplos se conocen bien en la técnica. Los ejemplos particulares incluyen grupos tetrahidropiranilo, bencilo y metilo, y opcionalmente sus variantes sustituidas. Se pueden usar de manera ventajosa sustituyentes para facilitar la introducción o retirada del grupo de protección. Los grupos de protección preferidos son grupos sililo, por ejemplo grupos triarilo y especialmente grupos trialquilsililo. Los ejemplos especialmente preferidos son los grupos trimetilsililo, t-butildimetilsililo y t-butilfenilsililo.

Los grupos de protección que pueden estar representados por P¹ y P² pueden ser iguales o diferentes. Cuando los grupos de protección P¹ y P² son diferentes, de manera ventajosa esto puede permitir la retirada selectiva de solamente P¹ o P². De preferencia, cuando los grupos de protección P¹ y P² son diferentes, P¹ es un grupo tetrahidrofenilo, bencilo, o sililo y P2 es un grupo metilo. Más de preferencia, cuando los grupos de protección P¹ y P² son diferentes, P¹ es un grupo bencilo, o sililo y P² es un grupo metilo.

Los grupos de protección que se pueden representar por R³ y R⁴ incluyen grupos de protección de amina, cuyos ejemplos se conocen bien en la técnica. Los ejemplos particulares incluyen grupos bencilo, carbamatos (tales como CBZ, Boc, Fmoc), fosfato, tiofosfato, sililo y, cuando R³ y R⁴ son un grupo de protección individual, un grupo imina.

La hidroxilación de los compuestos de fórmula (1) se puede lograr mediante procedimientos conocidos en la técnica para el desplazamiento de de un grupo halo con una fuente de hidróxido. De preferencia, el procedimiento comprende poner en contacto el compuesto de fórmula (1) con una fuente de hidróxido. Las fuentes de hidróxido incluyen sales de hidróxido, especialmente sales de amonio o de metal alcalino, particularmente hidróxido de litio, sodio o potasio, y diversos medios acuosos tal como agua en la presencia de medio básico tal como N-metilprirrolidinona, HMPA, A120 3, CaCO₃, Na₂CO₃, K₂CO₃ o KO₂/18-corona-6, sales de plata tales como AgNO₃ o Ag₂O, u oxidantes tal como ácido perbenzoico. Un procedimiento particularmente preferido comprende poner el contacto el compuesto de fórmula (1) con 5 equivalentes molares de KOH en la presencia de disolvente dimetilsulfóxido a una temperatura de, por ejemplo, aproximadamente 50ºC.

Como alternativa, la hidroxilación se puede lograr primero desplazando el halógeno con un grupo saliente tal como acetato, triflato o sulfato opcionalmente en la presencia de una sal de plata, después desplazar el grupo saliente con una fuente de hidróxido. Un procedimiento particularmente preferido comprende poner en contacto el compuesto de fórmula (1) xon 3 equivalentes molares de NaOAc en la presencia de disolvente dimetilformamida y cloruro de tetra-n-butilamonio a una temperatura de, por ejemplo, aproximadamente 100ºC, aislar el compuesto de acetilo y poner en contacto con carbonato de potasio en la presencia de disolvente metanol y a una temperatura de, por ejemplo, aproximadamente 0ºC.

La oxidación de los compuestos de fórmula (2) se puede lograr usando sistemas de oxidación conocidos en la técnica para la oxidación de alcoholes, especialmente los conocidos en la técnica para la oxidación de alcoholes primarios. Los ejemplos incluyen la oxidación con peryodinano Dess-Martin, bromo, oxidación de Swern o diversas oxidaciones basadas en metal tal como reactivo Fetizon, reactivos basados en manganato, y reactivos basados en cromato tal como reactivo de Collins. Se prefiere la oxidación de Swern. Cuando se emplea la oxidación de Swern, las condiciones preferidas comprenden el uso de dimetilsulfóxido y cloruro de oxalilo o bromo en un disolvente tal como diclorometano o mezclas de diclormetano/THF, a temperatura reducida, tal...

1. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (7):

en la que

R¹ representa un grupo alquilo, tal como un grupo alquilo C_1-6 y de preferencia un grupo isopropilo;

R² representa un grupo arilo, de preferencia un grupo 4-fluorofenilo;

R³ representa hidrógeno, un grupo de protección o un grupo alquilo, tal como un grupo alquilo C_1-6, y de preferencia un grupo metilo; y

R⁴ representa hidrógeno, un grupo de protección o un grupo SO₂R⁵, en el que R⁵ es un grupo alquilo, tal como un grupo alquilo C_1-6, y de preferencia un grupo metilo,

que comprende

a) hidroxilar de un compuesto de fórmula (1):

en la que Y representa un grupo halo, de preferencia Cl o Br; P¹ representa hidrógeno o un grupo de protección, y W representa -OP², en la que P² representa hidrógeno o un grupo de protección,

para proporcionar un compuesto de fórmula (2)

b) oxidar del compuesto de fórmula (2) para proporcionar el compuesto de fórmula (3)

c) acoplar un compuesto de fórmula (3) con un compuesto de fórmula (4):

en la que R³ representa un grupo de protección o un grupo alquilo, tal como un grupo alquilo C_1-6, y de preferencia un grupo metilo; R⁴ representa un grupo de protección o un grupo SO₂R⁵, en el que R⁶ es un grupo alquilo, tal como un grupo alquilo C_1-6, y de preferencia un grupo metilo; y R⁶ representa (PR⁷R⁸)⁺ X^- o (P=O) R⁷R⁸, en la que X es un anión y R⁷ y R⁸ cada uno de ellos es independientemente un grupo alquilo, ariloalcoxi o ariloxi, de preferencia un grupo fenilo,

para proporcionar un compuesto de fórmula (5):

en la que R³ representa un grupo de protección o un grupo alquilo, tal como un grupo alquilo C_1-6, y de preferencia un grupo metilo; y R⁴ representa un grupo de protección o un grupo SO₂R⁵, en el que R⁵ es un grupo alquilo, tal como un grupo alquilo C_1-6, y de preferencia un grupo metilo;

d) retirar cualquier grupo de protección P² y oxidar el compuesto de fórmula (5) para proporcionar un compuesto de fórmula (6):

y

e) someter el compuesto de fórmula (6) a apertura de anillo, retirada de cualesquiera grupos de protección P¹, y opcionalmente retirar cualesquiera grupos de protección para proporcionar un compuesto de fórmula (7).

2. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (5):

que comprende el acoplamiento del compuesto de fórmula (3):

con un compuesto de fórmula (4):

en la que

R¹ representa un grupo alquilo, tal como un grupo alquilo C_1-6, y de preferencia un grupo isopropilo;

R² representa un grupo arilo, de preferencia un grupo 4-fluorofenilo;

R³ representa un grupo de protección o un grupo alquilo, tal como un grupo alquilo C_1-6, y de preferencia un grupo metilo;

R⁴ representa un grupo de protección o un grupo SO₂R⁵, en el que R⁵ es un grupo alquilo, tal como un grupo alquilo C_1-6, y de preferencia un grupo metilo; y

R⁶ representa (PR⁷R⁸)⁺ X^- o (P=O) R⁷R⁸,en la que X es un anión y R⁷ y R⁸ cada uno de ellos es independientemente un grupo alquilo, arilo, alcoxi o ariloxi, de preferencia un grupo fenilo,

P² representa hidrógeno o un grupo de protección; y

W representa -OP², en la que P² representa hidrógeno o un grupo de protección.

3. Un compuesto de fórmula (5):

en la que

R¹ representa un grupo alquilo, tal como un grupo alquilo C_1-6, y de preferencia un grupo isopropilo;

R² representa un grupo arilo, de preferencia un grupo 4-fluorofenilo;

R³ representa hidrógeno, un grupo de protección o un grupo alquilo, tal como un grupo alquilo C_1-6, y de preferencia un grupo metilo;

R⁴ representa un grupo de protección o un grupo SO₂R⁵, en el que R⁵ es un grupo alquilo, tal como un grupo alquilo C_1-6, y de preferencia un grupo metilo; y

P¹ representa hidrógeno o un grupo de protección; y

W representa -OP², en la que P² representa hidrógeno o un grupo de protección.