Procedimiento asimétrico para preparar 2-amino-tiazolonas sustituidas.

Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula 2,

o un tautómero, estereoisómero o salfarmacéuticamente aceptable del mismo:

que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1:

con un compuesto de fórmula RaRbNH; en la que

X se selecciona del grupo que consiste en S, O y NR;

Y es R"C(O)NH o SR";

R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), alcoxi(C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C8), hidroxialquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8),bicicloalquilo (C4-C8), heterocicloalquilo (C3-C8), heteroarilo, arilo, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C6),heterocicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C6), heteroaril-alquilo (C1-C6) y aril-alquilo (C1-C6);

R" se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C8), arilo, cicloalquilo (C3-C8) y aril-alquilo (C1-C6);

R1 y R2 se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C8),alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C8), hidroxialquilo (C1-C8),cicloalquilo (C3-C8), aminoalquilo (C3-C8), haloalquilo (C3-C8), heteroalquilo (C3-C8), heterocicloalqulo (C3-C8),heteroarilo, arilo, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C6), heterocicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C6), heteroaril-alquilo(C1-C6) y aril-alquilo (C1-C6); donde R1 y R2 no son simultáneamente hidrógeno;

Ra se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), alcoxi(C1-C4), alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C8), hidroxialquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8),bicicloalquilo (C4-C8), heterocicloalquilo (C3-C8), heteroarilo, arilo, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C6),heterocicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C6), heteroaril-alquilo (C1-C6) y aril-alquilo (C1-C6); y

Rb se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), alcoxi (C1-C4),alcoxi (C1-C4)-alquilo (C1-C4), fluoroalquilo (C1-C8), hidroxialquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8), bicicloalquilo(C4-C8), heterocicloalquilo (C3-C8), heteroarilo, arilo, cicloalquil (C3-C8)-alquilo (C1-C6), heterocicloalquil(C3-C8)-alquilo (C1-C6), heteroaril-alquilo (C1-C6) y aril-alquilo (C1-C6).

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/051929.

Solicitante: AMGEN INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ONE AMGEN CENTER DRIVE THOUSAND OAKS, CALIFORNIA 91320-1799 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: CAILLE,Seb, CUI,Sheng, WANG,Xiang, FAUL,Margaret.

Fecha de Publicación: 20 de Junio de 2012.

Clasificación Internacional de Patentes:

C07D277/54 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 277/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,3 o tiazol-1,3 hidrogenado. › Atomos de nitrógeno y átomos de oxígeno o azufre.

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Fragmento de la descripción:

Procedimiento asimétrico para preparar 2-amino-tiazolonas sustituidas

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere de forma general a una nueva metodología de síntesis orgánica y a su aplicación para 5 proporcionar compuestos que son útiles como inhibidores de 11º-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1.

Las hidroxiesteroide deshidrogenasas (HSD) regulan la ocupación y activación de receptores de hormonas esteroideas interconvirtiendo las hormonas esteroideas en su forma inactiva. Para una revisión reciente, véase Nobel, y col., Eur. J. Biochem. 2001, 268:4113-4125.

Existen numerosas clases de HSD. Las 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasas (11º-HSD) son unas

oxidorreductasas cuyo componente oxidativo metaboliza glucocorticoesteroides biológicamente activos (tales como cortisol y corticoesterona) a los metabolitos oxidados C-11, cortisona y 11-deshidroxicorticoesterona. Ragosh, y col. J. Endocrinology, 1997, 155:171-180.

La isoforma 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11º-HSD1) se expresa en el hígado, el tejido adiposo, el cerebro, el pulmón y otros tejidos glucocorticoides, y es una diana potencial para el tratamiento dirigido a numerosos

trastornos que se pueden aliviar mediante la reducción de la acción de glucocorticoides, tales como la diabetes, la obesidad y la disfunción cognitiva relacionada con la edad. Seckl, y col., Endocrinology, 2001, 142:1371-1376.

La isoforma 11º-HSD1 también está presente las células de los islotes pancreáticos en los que está involucrada desempeñando una función en el control de la liberación de insulina. Oppermann, y col., J. Biological Chemistr y , 2000, 275 (45) : 34841-34844. Las hormonas glucocorticoides tales como cortisol (forma activa) y cortisona (forma cetona 20 inactiva) desempeñan una función crítica en la regulación del metabolismo de los carbohidratos. Niveles incrementados de cortisol, promueven la gluconeogénesis e inhiben la liberación de insulina. Esto da lugar a elevados niveles de glucosa en sangre característicos de la patogénesis diabética. Por el contrario, el conocido inhibidor de 11º-HSD1, carbenoxolona, revierte la inhibición de la liberación de insulina por cortisol de una forma que depende de la dosis y potencia además la sensibilidad a la insulina. Estas observaciones indican que 11º-HSD1 en las células de

los islotes pancreáticos desempeña una importante función en la regulación del metabolismo de glucocorticoides y en la liberación de insulina. Así, 11º-HSD1 es una diana enzimática importante para el desarrollo de agentes terapéuticos contra la diabetes.

Las 2-amino tiazolinonas sustituidas en C5 han demostrado ser potentes inhibidores de 11º-HSD1. En particular, 5S-2- (biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino) -5-isopropil-5-metiltiazol-4 (5H) -ona, que se muestra a continuación, es un potente

inhibidor de esta enzima. Las actuales rutas de síntesis para preparar este análogo de 2-aminotiazolona conllevan varias etapas y el uso de una elevada cantidad de equivalentes de un catalizador quiral costoso para la adición enantioselectiva del grupo isopropilo al átomo C-5 de la 2-aminotiazolona de partida.

Existe, por tanto, una necesidad de una metodología de síntesis alternativa que permita la preparación sencilla y

enantioselectiva de 5S-2- (biciclo[2.2.1]heptan-2-ilamino) -5-isopropil-5-metiltiazol-4 (5H) -ona y compuestos relacionados que emplee materiales de partida disponibles de forma comercial y pequeñas cantidades de un catalizador quiral.

Sumario de la invención

La presente invención satisface esta y otras necesidades proporcionando rutas de síntesis eficientes para la

preparación de un compuesto de fórmula 2, su tautómero, estereoisómero o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Así, una realización de la invención es un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 2 haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 1:

con un compuesto de fórmula RaRbNH.

En las fórmulas 1 y 2, la variable X se selecciona del grupo que consiste en S, O y NR, mientras que Y es R”C (O) NH,

o SR”. En una realización, X es un átomo de nitrógeno y R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , alcoxi (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , fluoroalquilo (C1-C8) , hidroxialquilo (C1-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , bicicloalquilo (C4-C8) , heterocicloalquilo (C3-C8) , heteroarilo, arilo, cicloalquil

(C3-C6) -alquilo (C1-C6) , heterocicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6) , heteroaril-alquilo (C1-C6) y aril-alquilo (C1-C6) .

En diversas realizaciones de la presente invención, R” en el grupo lábil “Y” se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C8) , arilo, cicloalquilo (C3-C8) y aril-alquilo (C1-C6) .

Los sustituyentes en C-5 R1 y R2 se seleccionan de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , fluoroalquilo (C1-C8) , hidroxialquilo (C1-C8) ,

cicloalquilo (C3-C8) , aminoalquilo (C3-C8) , haloalquilo (C3-C8) , heteroalquilo (C3-C8) , heterocicloalquilo (C3-C8) , heteroarilo, arilo, cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6) , heterocicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6) , heteroaril-alquilo (C1-C6) y aril-alquilo (C1-C6) , con la condición de que R1 y R2 no sean simultáneamente átomos de hidrógeno.

En diversas realizaciones de la presente invención, los sustituyentes Ra y Rb del compuesto RaRbNH pueden ser grupos iguales o distintos. Así, Ra se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) ,

alquinilo (C2-C8) , alcoxi (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , fluoroalquilo (C1-C8) , hidroxialquilo (C1-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , bicicloalquilo (C4-C8) , heterocicloalquilo (C3-C8) , heteroarilo, arilo, cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6) , heterocicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6) , heteroaril-alquilo (C1-C6) y aril-alquilo (C1-C6) .

El sustituyente Rb se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , alcoxi (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , fluoroalquilo (C1-C8) , hidroxialquilo (C1-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , bicicloalquilo

(C4-C8) , heterocicloalquilo (C3-C8) , heteroarilo, arilo, cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6) , heterocicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6) , heteroaril-alquilo (C1-C6) y aril-alquilo (C1-C6) .

En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 1 haciendo reaccionar un compuesto de fórmula 3 con un compuesto de fórmula Y-CN. Las variables X, R1 y R2 en la fórmula 3 son como se han definido antes:

En otra realización, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula 4, su tautómero, estereoisómero o sales farmacéuticamente aceptables del mismo:

El procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 5:

con un compuesto de fórmula 6:

En las fórmulas 4, 5 y 6, la variable A se selecciona del grupo que consiste en S, O y NR5, mientras que Z se selecciona del grupo que consiste en halógeno, OR6 y SR6.

En una realización, X es un átomo de nitrógeno y R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , alcoxi (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , fluoroalquilo (C1-C8) ,

hidroxialquilo (C1-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , heterocicloalquilo (C3-C8) , heteroarilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6) , heterocicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6) , heteroaril-alquilo (C1-C6) y aril-alquilo (C1-C6) .

En realizaciones en las que el grupo lábil Z es OR6 y SR6, R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C8) , pentafluorofenilo, nitrofenilo, dinitrofenilo, CF3fenilo, p-toluenosulfonilo y metanosulfonilo.

Además, los sustituyentes R3 y R4 en C-5 se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , alcoxi (C1-C4)... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula 2, o un tautómero, estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 1:

con un compuesto de fórmula RaRbNH; en la que

X se selecciona del grupo que consiste en S, O y NR;

Y es R”C (O) NH o SR”;

R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , alcoxi (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , fluoroalquilo (C1-C8) , hidroxialquilo (C1-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , bicicloalquilo (C4-C8) , heterocicloalquilo (C3-C8) , heteroarilo, arilo, cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6) , heterocicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6) , heteroaril-alquilo (C1-C6) y aril-alquilo (C1-C6) ;

R” se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C8) , arilo, cicloalquilo (C3-C8) y aril-alquilo (C1-C6) ;

R1 y R2 se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , fluoroalquilo (C1-C8) , hidroxialquilo (C1-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , aminoalquilo (C3-C8) , haloalquilo (C3-C8) , heteroalquilo (C3-C8) , heterocicloalqulo (C3-C8) , heteroarilo, arilo, cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6) , heterocicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6) , heteroaril-alquilo (C1-C6) y aril-alquilo (C1-C6) ; donde R1 y R2 no son simultáneamente hidrógeno;

Ra se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , alcoxi (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , fluoroalquilo (C1-C8) , hidroxialquilo (C1-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , bicicloalquilo (C4-C8) , heterocicloalquilo (C3-C8) , heteroarilo, arilo, cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6) , heterocicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6) , heteroaril-alquilo (C1-C6) y aril-alquilo (C1-C6) ; y

Rb se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , alcoxi (C1-C4) ,

alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , fluoroalquilo (C1-C8) , hidroxialquilo (C1-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , bicicloalquilo (C4-C8) , heterocicloalquilo (C3-C8) , heteroarilo, arilo, cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6) , heterocicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6) , heteroaril-alquilo (C1-C6) y aril-alquilo (C1-C6) .

2. El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende además la formación del compuesto de fórmula 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 3

con un compuesto de fórmula Y-CN; en la que X e Y son como se definen en la reivindicación 1.

3. El procedimiento de la reivindicación 2, en el que el compuesto de fórmula 3 es ácido (S) -2-mercapto-2, 3-dimetilbutanoico y el compuesto de fórmula Y-CN es metilisocianato.

4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que R1 y R2 se seleccionan independientemente de alquilo (C1-C8) .

5. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula 1 es 5 (S) -5-isopropil-5-metil-2- (metiltio) tiazol-4 (5H) -ona.

6. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que Ra es H.

7. El procedimiento de la reivindicación 6, en el que RaRbNH es (S) -exo-aminonorbornano.

8. El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar (S) -5-isopropil-5-metil-2- (metiltio) tiazol-4 (5H) -ona con (S) -exo-aminonorbornano.

9. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula 2 es

10. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula 4, o un tautómero, estereoisómero, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 5:

con un compuesto de fórmula 6

en la que

A se selecciona del grupo que consiste en S, O y NR5;

Z se selecciona del grupo que consiste en un halógeno, OR6 y SR6;

R3 y R4 se seleccionan cada uno de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , fluoroalquilo (C1-C8) , hidroxialquilo (C1-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , aminoalquilo (C3-C8) , haloalquilo (C3-C8) , heteroalquilo (C3-C8) , heterocicloalquilo (C3-C8) ,

heteroarilo, arilo, cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6) , heterocicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6) , heteroaril-alquilo (C1-C6) y aril-alquilo (C1-C6) ; donde R3 y R4 no son simultáneamente hidrógeno:

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , alcoxi (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , fluoroalquilo (C1-C8) , hidroxialquilo (C1-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , heterocicloalquilo (C3-C8) , heteroarilo, arilo, cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6) , heterocicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6) , heteroaril-alquilo (C1-C6) y aril-alquilo (C1-C6) ;

R6 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C8) , pentafluorofenilo, nitrofenilo, di-nitrofenilo, CF3fenilo, p-toluenosulfonilo y metanosulfonilo;

Rm se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , alcoxi (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) -alquilo (C1-C4) , fluoroalquilo (C1-C8) , hidroxialquilo (C1-C8) , cicloalquilo (C3-C8) , bicicloalquilo (C4-C8) , heterocicloalquilo (C3-C8) , heteroarilo, arilo, cicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6) , heterocicloalquil (C3-C8) -alquilo (C1-C6) , heteroaril-alquilo (C1-C6) y aril-alquilo (C1-C6) ; y

Rn se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C8) , alquenilo (C2-C8) , alquinilo (C2-C8) , alcoxi (C1-C4) ,

11. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que A es O.

12. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que R3 y R4 se seleccionan independientemente de alquilo (C1-C8) . 15 13. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que Rm es H.

14. El procedimiento de la reivindicación 10, en el que el compuesto de fórmula 5 es ácido (S) -2-hidroxi-2, 3-dimetil butanoico, y el compuesto de fórmula 6 es (S) -exo-norborniltiourea.

15. El procedimiento de la reivindicación 8, en el que el compuesto de fórmula 4 es

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