PROCEDIMENTO PARA LA CLORACIÓN DE ALCOHOLES TERCIARIOS.

Procedimiento para transformar un grupo OH terciario de un compuesto orgánico en un grupo Cl terciario del compuesto orgánico,

caracterizado porque el alcohol terciario se suspende o se disuelve en un disolvente seleccionado de entre el grupo que incluye tolueno, o-xileno, m-xileno, p- xileno y mezclas de éstos, la suspensión o solución resultante se mezcla con cloruro de tionilo y el compuesto orgánico formado con el grupo Cl terciario se separa del resto de los componentes de reacción

La presente invención se refiere a un procedimiento para transformar un grupo OH terciario de un compuesto orgánico en un grupo Cl terciario del compuesto orgánico. 5

En particular, la invención se refiere a un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula general (I)

en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, 10 en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla;

en la forma representada o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles, de forma especialmente preferente en forma de clorhidrato, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos. 15

Como da a conocer en el documento EP 0 753 506 A1, el compuesto de fórmula (I) tiene eficacia analgésica y sirve además como producto intermedio para la preparación de otras sustancias de efecto analgésico. El documento EP 0 753 506 A1 da a conocer un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula (I) a partir de un compuesto de fórmula general (II) 20

cuya preparación ya se conoce en la literatura (K. Flick y col., Arzneim. Forsch./Drug Res. 28 (1), Número 1a (1978)), donde para transformar la función alcohol terciario del grupo ciclohexilo en una sustitución de Cl manteniendo el átomo de C identificado con * se utiliza cloruro de tionilo como reactivo de 5 cloración y como disolvente al mismo tiempo. Por consiguiente, este procedimiento requiere grandes cantidades de cloruro de tionilo. Por otra parte, el procesamiento posterior para eliminar el cloruro de tionilo en exceso con una corriente de gas de nitrógeno o mediante destilación resulta nocivo para las personas, el medio ambiente y el equipo de trabajo. Además, no se obtienen 10 buenos rendimientos (como máximo un 55 % del valor teórico).

Por consiguiente, un objeto de la presente invención consiste en proponer un procedimiento que permita transformar un compuesto orgánico con un grupo OH terciario, en particular un compuesto de fórmula (II), en un compuesto orgánico correspondiente con un grupo Cl terciario, en particular en un 15 compuesto de fórmula (I), con un alto rendimiento. También es deseable reducir mediante este procedimiento la cantidad del agente de cloración que se ha de utilizar en comparación con el procedimiento dado a conocer en la literatura.

Este objetivo se resuelve mediante un procedimiento para transformar un grupo OH terciario de un compuesto orgánico en un grupo Cl terciario del 20 compuesto orgánico, caracterizado porque el alcohol terciario se suspende o se disuelve en un disolvente seleccionado de entre el grupo que incluye tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno y mezclas de éstos, la suspensión o solución resultante se mezcla con cloruro de tionilo y el compuesto orgánico formado con el grupo Cl terciario se separa del resto de los componentes de reacción. 25

En este contexto, preferentemente se utiliza al menos 1 equivalente y no más de 3 equivalentes de cloruro de tionilo. Un disolvente preferente es el tolueno.

La separación del compuesto orgánico formado con el grupo Cl terciario puede llevarse a cabo de diferentes modos. Por ejemplo, una vez finalizada la 5 reacción, el compuesto orgánico con el grupo Cl terciario se puede aislar por destilación del resto de los componentes de reacción con el disolvente. En este contexto, por “destilación” se ha de entender también la separación parcial del disolvente con el resto de los componentes de reacción bajo aportación de calor en vacío. También es posible obtener el compuesto orgánico con el grupo Cl 10 terciario en forma de un sólido una vez finalizada la reacción mediante enfriamiento por debajo de temperatura ambiente y secarlo después a temperaturas entre 35ºC y 75ºC, preferentemente bajo vacío. Preferentemente, el compuesto orgánico halogenado se obtiene en forma de clorhidrato.

Este procedimiento según la invención permite la síntesis de compuestos 15 orgánicos con un grupo Cl terciario a partir del alcohol terciario correspondiente manteniendo la estereoquímica del centro estereogénico con altos rendimientos, superiores a un 70%, y reduciendo la cantidad de cloruro de tionilo necesaria.

Se ha comprobado que resulta especialmente ventajoso el procedimiento según la invención para producir un compuesto de fórmula (I) 20

en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; 25

en la forma representada o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles, de forma especialmente preferente en forma de clorhidrato, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos;

procedimiento caracterizado porque un compuesto de fórmula (II)

5

en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla;

en la forma representada o en forma de sus sales, en particular de sales 10 fisiológicamente compatibles, de forma especialmente preferente en forma de clorhidrato, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos;

a) se suspende en un disolvente seleccionado de entre el grupo que incluye tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno y mezclas de éstos;

b) la suspensión resultante se mezcla con cloruro de tionilo; y 15

c) el producto de reacción con el grupo Cl terciario de fórmula (I) se separa del resto de los componentes de reacción.

Resulta ventajoso llevar a cabo la separación (c) del producto de reacción de fórmula (I) mediante destilación del disolvente con el resto de los componentes de reacción. En este contexto, por “destilación” se ha de entender 20 también la separación parcial del disolvente con el resto de los componentes de reacción bajo aportación de calor en vacío. Alternativamente, la separación (c) se puede llevar a cabo por precipitación del producto de reacción de fórmula (I) mediante enfriamiento de la mezcla de reacción por debajo de la temperatura ambiente y, a continuación, se puede secar el producto de reacción a temperaturas entre 35ºC y 75ºC, preferentemente bajo vacío.

Como disolvente o solubilizador se utiliza preferentemente tolueno. Se ha comprobado que la utilización de otros disolventes apolares diferentes del tolueno y/o del o los xilenos, por ejemplo THF, heptano, hexano, ciclohexano, no 5 resulta ventajosa, ya que en ese caso la reacción produce numerosos productos secundarios, es decir, no se desarrolla de forma lo suficientemente selectiva. También es preferible utilizar de 1 a 2 equivalentes, en particular de 1,5 a 1,7 equivalentes, de forma especialmente preferente 1,6 equivalentes, de cloruro de tionilo (con respecto al compuesto de fórmula (II)). Esto constituye una 10 disminución radical de la cantidad necesaria de cloruro de tionilo en comparación con el procedimiento dado a conocer en el documento EP 0 753 506 A1. Además, en caso de una reacción completa del compuesto de partida (II), también se logran rendimientos claramente mayores, que superan el 70% del valor teórico. 15

Preferentemente, la reacción del compuesto (II) se lleva a cabo a temperaturas elevadas, en particular a una temperatura de 30 a 50ºC, preferiblemente de 35 a 45ºC, durante 1 a 4 horas, preferentemente de 2 a 3 horas, pudiendo el tiempo de reacción también ser inferior o superior a estos valores. 20

Se ha comprobado que la reacción según la invención de (II) a (I) en presencia de catalizadores, por ejemplo dimetilformamida, no produce mayores tasas de reacción ni mayores rendimientos; no obstante, estos catalizadores no influyen negativamente en el desarrollo de la reacción.

En general, el compuesto de partida (II) se utiliza en forma de su 25 clorhidrato. Se suspende en el solubilizador apolar e inerte tolueno, en el que no se disuelve ni en frío ni en caliente. La adición del cloruro de tionilo, que por su parte es relativamente apolar, no debería cambiar nada, pero en el curso de la reacción se observa que el educto (II) se disuelve...

1. Procedimiento para transformar un grupo OH terciario de un compuesto orgánico en un grupo Cl terciario del compuesto orgánico, caracterizado porque el alcohol terciario se suspende o se disuelve en un disolvente seleccionado de entre el grupo que incluye tolueno, o-xileno, m-xileno, p-5 xileno y mezclas de éstos, la suspensión o solución resultante se mezcla con cloruro de tionilo y el compuesto orgánico formado con el grupo Cl terciario se separa del resto de los componentes de reacción.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque, una vez finalizada la reacción, el compuesto orgánico con el grupo Cl terciario se 10 obtiene por destilación del resto de los componentes de reacción con el disolvente.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque, una vez finalizada la reacción, el compuesto orgánico con el grupo Cl terciario se obtiene en forma de un sólido mediante enfriamiento por debajo de la 15 temperatura ambiente y se seca a temperaturas entre 35ºC y 75ºC, preferentemente bajo vacío.

4. Procedimiento para preparar un compuesto orgánico con un grupo Cl terciario según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto orgánico con un grupo Cl terciario es un grupo de fórmula general (I) 20

en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; 25

en la forma representada o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles, de forma especialmente preferente en forma de clorhidrato, y/o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos;

el alcohol terciario es un compuesto de fórmula general (II) 5

en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; 10

en la forma representada o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles, de forma especialmente preferente en forma de clorhidrato, y/o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos;

y el compuesto de la fórmula general (II): 15

(a) se suspende en un disolvente seleccionado de entre el grupo que incluye tolueno, o-xileno, m-xileno, p-xileno y mezclas de éstos;

(b) la suspensión resultante se mezcla con cloruro de tionilo; y

(c) el producto de reacción con el grupo Cl terciario de fórmula (I) se separa del resto de los componentes de reacción. 20

5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque la separación (c) del producto de reacción de fórmula (I) se lleva a cabo mediante destilación del disolvente con el resto de los componentes de reacción.

6. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque la separación (c) del producto de reacción de fórmula (I) se lleva a cabo mediante enfriamiento de la mezcla de reacción por debajo de la temperatura ambiente y el producto de reacción se seca a temperaturas entre 35ºC y 75ºC, preferentemente bajo vacío. 5

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque el disolvente es tolueno.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se utilizan de 1 a 2 equivalentes, en particular de 1,5 a 1,7 equivalentes, de forma especialmente preferente 1,6 10 equivalentes, de cloruro de tionilo (con respecto al compuesto de la fórmula (II)).

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque la reacción con cloruro de tionilo se lleva a cabo a una temperatura de 30 a 50ºC, preferentemente de 35 a 45ºC, durante 1 15 a 4 horas, preferentemente 2 a 3 horas.

10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9, caracterizado porque el compuesto (II) presenta la configuración (IIa) y/o (IIb):

20

11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10, caracterizado porque el compuesto (II) se utiliza con la configuración absoluta (IIa):

12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 11 para producir un compuesto de fórmula general (III)

en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de 5 enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla;

en la forma representada o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles, de forma especialmente preferente en 10 forma de clorhidrato, y/o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos;

caracterizado porque el compuesto de la fórmula (I) en un paso (d) se somete a una hidrogenación catalítica con paladio/carbono activado como catalizador. 15

13. Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque la hidrogenación (d) se lleva a cabo manteniendo la estereoquímica del átomo de C identificado con un asterisco (*) en la fórmula (I) o (III).

14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12 y 13 para producir un compuesto (IV) 20

en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; 5

en la forma representada o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles, de forma especialmente preferente en forma de clorhidrato, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos;

caracterizado porque el compuesto (III), en forma de sus racematos, sus 10 estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla;

en la forma representada o en forma de sus sales, en particular de sales 15 fisiológicamente compatibles, de forma especialmente preferente en forma de clorhidrato, y/o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos;

en un paso (e) se somete a una disociación de metil éter con metionina/ ácido metanosulfónico. 20

15. Procedimiento según la reivindicación 14, caracterizado porque a partir del compuesto con la configuración absoluta (IIa)

y mediante la realización de los pasos de procedimiento (a) a (e) se prepara el compuesto con la configuración absoluta (IVa)

en forma de su clorhidrato y/o su clorhidrato dihidrato.