Preparación de micropartículas biodegradables que contienen un agente biológicamente activo.

UN PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR MICROPARTICULAS BIODEGRADABLES QUE CONTIENEN UN FIJADOR POLIMERICO BIODEGRADABLE Y UN AGENTE BIOLOGICAMENTE ACTIVO.

UNA PRIMERA FASE, QUE COMPRENDE EL AGENTE ACTIVO Y EL POLIMERO, Y UNA SEGUNDA FASE SON PROPULSADAS A TRAVES DE UN MEZCLADOR ESTATICO EN UN LIQUIDO REFRIGERANTE PARA FORMAR MICROPARTICULAS QUE CONTIENEN EL AGENTE ACTIVO. SE UTILIZA PREFERIBLEMENTE UNA MEZCLA DE AL MENOS DOS SOLVENTES SUSTANCIALMENTE NO TOXICOS, LIBRES DE HIDROCARBUROS HALOGENADOS, PARA DISOLVER O DISPERSAR EL AGENTE Y DISOLVER EL POLIMERO.

Preparación de mircropartículas biodegradables que contienen un agente biológicamente activo.

Esta invención se refiere a la preparación de micropartículas. Más particularmente, la presente invención se refiere a un método para encapsular agentes activos para formar micropartículas de liberación controlada a través del uso de mezcladores estáticos. La presente invención también se refiere a un sistema disolvente útil en un método para encapsular agentes activos para formar micropartículas de liberación controlada. Por "micropartículas" o "microesferas" se entiende partículas sólidas que contienen un agente activo dispersado o disuelto dentro de un polímero biodegradable que sirve como la matriz de la partícula.

Descripción de la técnica relacionada

Se conoce una variedad de métodos mediante los que pueden encapsularse compuestos en forma de micropartículas. Es particularmente ventajoso encapsular un agente biológicamente activo o farmacéuticamente activo dentro de un material formador de pared, biocompatible, biodegradable (por ejemplo, un polímero), para proporcionar liberación sostenida o retardada de fármacos u otros agentes activos. En estos métodos, el material que ha de encapsularse (fármacos u otros agentes activos) generalmente se disuelve, se dispersa o se emulsifica usando removedores, agitadores u otras técnicas de mezcladura dinámica, en un disolvente que contiene material formador de pared. El disolvente se retira a continuación de las micropartículas y posteriormente se obtiene el producto de micropartículas.

Un ejemplo de un procedimiento de microencapsulación convencional se describe en la Patente de EE.UU. Nº 3.737.337, en la que se prepara una solución de un material polímero formador de pared o envuelta en un disolvente. El disolvente es sólo parcialmente miscible en agua. Un material sólido o de núcleo se disuelve o dispersa en la solución que contiene polímero y, posteriormente, la solución que contiene material de núcleo se dispersa en un líquido acuoso que es inmiscible en el disolvente orgánico para retirar disolvente de las micropartículas. Las sustancias que han de encapsularse o embeberse se disuelven o dispersan en la solución orgánica del polímero (fase A), usando mezcladores convencionales incluyendo (en la preparación de una dispersión) vibradores y removedores de alta velocidad, etc. La dispersión de la fase (A), que contiene el material de núcleo en solución o en suspensión, se lleva a cabo en la fase acuosa (B) de nuevo usando mezcladores convencionales, tales como mezcladores de alta velocidad, mezcladores de vibración o incluso toberas de aspersión, en cuyo caso el tamaño de partícula de los microgranulados estará determinado no sólo por la concentración de la fase (A) sino también por los tamaños de partícula obtenidos.

Otro ejemplo de un procedimiento en el que se retira disolvente de micropartículas que contienen una sustancia se describe en la Patente de EE.UU. Nº 3.523.906. En este procedimiento, un material que ha de encapsularse se emulsifica en una solución de un material polímero en un disolvente que es inmiscible en agua y a continuación la emulsión se emulsifica en una solución acuosa que contiene un coloide hidrófilo. La retirada de disolvente de las micropartículas se efectúa a continuación mediante evaporación y se obtiene el producto.

En otro procedimiento más, según se describe en la Patente de EE.UU. Nº 3.691.090, se evapora disolvente orgánico de una dispersión de micropartículas en un medio acuoso, preferiblemente bajo presión reducida.

De forma similar, la Patente de EE.UU. Nº 3.891.570 describe un método en el que se preparan micropartículas disolviendo o dispersando un material de núcleo en una solución de un material de pared disuelto en un disolvente que tiene una constante dieléctrica de 10 o menos y escasa miscibilidad con un alcohol polihidroxilado, a continuación emulsificando en gotículas finas a través de la dispersión o solución en el alcohol polihidroxilado y finalmente evaporando el disolvente mediante la aplicación de calor o sometiendo las micropartículas a presión reducida.

Otro ejemplo de un procedimiento en el que puede encapsularse un agente activo se describe en la Patente de EE.UU. Nº 3.960.757. Se preparan medicamentos encapsulados disolviendo un material de pared para cápsulas en al menos un disolvente orgánico, escasamente miscible con agua, que tiene un punto de ebullición de menos de 100ºC, una presión de vapor superior que la del agua y una constante dieléctrica de menos de aproximadamente 10; disolviendo o dispersando un medicamento que es insoluble o ligeramente soluble en agua en la solución resultante; dispersando la solución o dispersión resultante hasta la forma de gotas finas en un vehículo líquido que comprende una solución acuosa de un coloide hidrófilo o un agente de actividad superficial y a continuación retirando el disolvente orgánico mediante evaporación. El tamaño de las gotas finas se determina de acuerdo con la velocidad de remoción, la viscosidad de la solución en disolvente orgánico que contiene el medicamento y el material de la pared, y la viscosidad y la tensión superficial del vehículo.

Tice y otros, en la Patente de EE.UU. Nº 4.389.330, describen la preparación de micropartículas que tienen un agente activo usando un procedimiento de retirada de disolvente en dos etapas. Este procedimiento de retirada de disolvente en dos etapas es ventajoso debido a que da como resultado micropartículas que tienen una carga de agente activo superior y una cualidad superior que las técnicas en las que el disolvente se retira en una sola etapa. En el procedimiento de Tice y otros, el agente activo y el polímero se disuelven en un disolvente. La mezcla de ingredientes en el disolvente se emulsifica a continuación en un medio de procesamiento de fase continua que es inmiscible con el disolvente. Se forma una dispersión de micropartículas que contienen los ingredientes indicados en el medio de fase continua mediante la agitación mecánica de los materiales mezclados. A partir de esta dispersión, el disolvente orgánico puede retirarse parcialmente en la primera etapa del procedimiento de retirada del disolvente. Después de la primera fase, las micropartículas dispersadas se aíslan del medio de procesamiento de fase continua mediante cualquier medio de separación conveniente. Después del aislamiento, el resto del disolvente en las micropartículas se retira mediante extracción. Después de que se haya retirado el resto del disolvente de las micropartículas, se secan mediante exposición al aire o mediante otras técnicas de secado convencionales.

Tice y otros, en la Patente de EE.UU. Nº 4.530.840, describen la preparación de micropartículas que contienen un agente activo antiinflamatorio mediante un método que comprende: (a) disolver o dispersar un agente antiinflamatorio en un disolvente y disolver un material formador de pared biocompatible y biodegradable en ese disolvente; (b) dispersar el disolvente que contiene el agente antiinflamatorio y el material formador de pared en un medio de procesamiento de fase continua; (c) evaporar una porción del disolvente de la dispersión de la etapa (b), formando de ese modo micropartículas que contienen el agente antiinflamatorio en la suspensión; y (d) extraer el resto del disolvente de las micropartículas.

WO 90/13361 describe un método para microencapsular un agente para formar un producto microencapsulado, que tiene las etapas de dispersar una cantidad eficaz del agente en un disolvente que contiene un material formador de pared disuelto para formar una dispersión; combinar la dispersión con una cantidad eficaz de un medio de procesamiento continuo para formar una emulsión que contiene el medio de procesamiento y microgotículas que tienen el agente, el disolvente y el material formador de pared; y añadir la emulsión rápidamente a una cantidad eficaz de un medio de extracción para extraer el disolvente de las microgotículas para formar el producto microencapsulado.

Bodmeier, R. y otros, International Journal of Pharmaceutics 43:179-186 (1988), describen la preparación de micropartículas que contienen quinidina o sulfato de quinidina como el agente activo y poli(D,L-láctido) como el aglutinante usando una variedad de disolventes incluyendo cloruro de metileno, cloroformo y benceno así como mezclas de cloruro de metileno y un líquido miscible con agua, tal como acetona, acetato de etilo, metanol, dimetilsulfóxido, cloroformo o benceno para aumentar el contenido de fármaco.

Beck, L.R. y otros, Biology of Reproduction 28:186-195 (1983), describen un procedimiento para encapsular... [Seguir leyendo]

1. Un método para preparar micropartículas, que comprende:

preparar una primera fase, comprendiendo dicha primera fase un agente activo y un polímero;

preparar una segunda fase;

preparar un líquido de remojo; y

bombear dicha primera fase y dicha segunda fase a través de un mezclador estático hacia dicho líquido de remojo formando de ese modo micropartículas que contienen dicho agente activo;

en donde el método no es:

un método para preparar esférulas que tienen uno o más ingredientes alimentarios o medicinales activos caracterizado porque en una primera fase se forman esférulas mediante la división controlada de una emulsión de aceite en agua primaria que consiste en un ingrediente alimentario o medicinal, aceite, una proteína y agua en un disolvente inmiscible con el agua, y a continuación las esférulas obtenidas se separan en una segunda fase.

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha primera fase y dicha segunda fase son sustancialmente inmiscibles.

3. El método de acuerdo con la reivindicación 2, que comprende además:

configurar dicho mezclador estático con una pluralidad de elementos de mezcladura estática recibidos dentro de un conducto.

4. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en el que se realiza dicha etapa de bombeo en la que dicha primera fase se bombea a un primer caudal y dicha segunda fase se bombea a un segundo caudal mayor que dicho primer caudal.

5. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicha etapa de preparar dicha primera fase comprende además:

a) disolver dicho agente activo en una solución que contiene dicho polímero;

o

b) preparar una dispersión que comprende dicho agente activo; o

c) preparar una emulsión que comprende dicho agente activo.

6. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en el que dicha etapa de preparar dicha primera fase comprende además:

a) disolver poliláctido-co-glicólido en acetato de etilo para formar una solución de polímero y disolver acetato de trembolona en dicha solución de polímero, o

b) disolver poliláctido-co-glicólido en acetato de etilo para formar una solución de polímero y disolver testosterona en dicha solución de polímero, o

c) disolver poliláctido-co-glicólido en acetato de etilo para formar una solución de polímero y disolver benzoato de estradiol en dicha solución de polímero.