PREPARACIÓN ENANTIOSELECTIVA DE DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL Y SUS SALES.

Procedimiento para la preparación de un enantiómero ópticamente activo o una forma enantioméricamente enriquecida de un compuesto de fórmula (I) en la que los restos R ,

R , R y R son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo, alcoxilo, halógeno, halogenoalcoxilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxazolilo o halogenoalquilo, o los restos adyacentes R , R , R y R forman dado el caso estructuras de anillo sustituidas, R 5 representa un átomo de hidrógeno o está unido con el resto Ar 1 a un sistema de anillo condensado y Ar 1 representa un resto de fórmula en las que los restos R 6 , R 7 y R 8 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo, alquiltio, alcoxilo, alcoxilo sustituido con halógeno, alcoxialcoxilo, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, fenilalquilo o fenilalcoxilo o uno de estos restos está unido con el resto R 5 a un sistema de anillo condensado, los restos R 9 y R 10 representan independientemente entre sí hidrógeno, halógeno o alquilo y el resto R 11 es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo o alcoxilo, en el que se oxida un sulfuro proquiral de fórmula (II) en la que los restos R , R , R , R , R y Ar se definen como anteriormente, en un disolvente orgánico con un agente de oxidación en presencia de un catalizador, caracterizado porque el catalizador es un complejo de titanio (IV) que es obtenible mediante reacción de un compuesto de titanio (IV) con un (R,R)- o (S,S)-1,2-bis-ariletano-1,2-diol quiral bidentado a una temperatura en el intervalo de 20ºC a 25ºC durante un periodo de 10 a 20 minutos, y en el que la oxidación catalítica se lleva a cabo sin añadir una base

La invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de derivados de bencimidazol con un grupo sulfóxido quiral en forma enantioméricamente pura o en una forma que esté enriquecida en uno de los dos enantiómeros frente al otro enantiómero. La invención se refiere igualmente a un procedimiento para la preparación de sales de los enantiómeros individuales de derivados de bencimidazol con un grupo sulfóxido quiral. La invención se refiere particularmente a un procedimiento para la preparación del enantiómero S del omeprazol (también conocido como esomeprazol) y las sales del mismo, particularmente la sal de cinc del enantiómero S del omeprazol. El término enantiómero S del omeprazol y esomeprazol se usan como sinónimos en esta solicitud.

Los derivados de bencimidazol con un grupo sulfóxido quiral son inhibidores conocidos de la secreción de ácidos gástricos, y se utilizan muchos compuestos de este grupo como medicamentos para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales, particularmente de úlcera estomacal. Aquí pueden citarse, por ejemplo, los principios activos conocidos omeprazol, pantoprazol, lansoprazol y rabeprazol. Los principios activos son quirales a causa del grupo sulfóxido, así que existe interés en preparar los compuestos en forma enantioméricamente pura. Particularmente el enantiómero S del omeprazol, el esomeprazol, se comercializa extensamente hoy en día en forma de su sal de magnesio.

Se describe la separación en los enantiómeros individuales de 2-(2-piridinilmetilsulfinil)1H-bencimidazoles sustituidos, por ejemplo, en los documentos DE 4.035.455, WO 94/27988 y WO 2004/002982. Estos documentos se refieren particularmente también a la separación del omeprazol en sus dos enantiómeros. Los procedimientos descritos en estos documentos parten del racemato de los compuestos y transforman el racemato, mediante reacción con un compuesto ópticamente activo, en un par diastereoisomérico, que puede separarse entonces de manera habitual. Se describe también el aislamiento de un enantiómero a partir de una mezcla de los dos enantiómeros de compuestos de bencimidazol quirales enriquecida en uno de estos enantiómeros en el documento WO 97/02261. Dichos procedimientos para la separación de una mezcla racémica tienen una serie de desventajas, ya que por un lado debe desecharse generalmente el enantiómero no deseado y por otro lado la separación está ligada a etapas complejas y reductoras del rendimiento.

Correspondientemente, hay una serie de propuestas en la materia para preparar enantiómeros individuales de derivados de bencimidazol con un grupo sulfóxido quiral mediante una síntesis quiral.

Aquí puede remitirse, por ejemplo, al documento WO 96/17076, que da a conocer la oxidación microbiana de los correspondientes sulfuros proquirales a los enantiómeros individuales de los compuestos de sulfóxido deseados, o al documento WO 96/17077, que describe la reducción microbiana de sulfonas racémicas a los estereoisómeros de los sulfóxidos deseados. En estos procedimientos, se trata sin embargo de procedimientos microbianos, y sería deseable obtener un procedimiento químico para la síntesis asimétrica de los correspondientes enantiómeros individuales de derivados de bencimidazol con un grupo sulfóxido quiral.

El documento WO 96/002535 da a conocer uno de dichos procedimientos, en el que se hace reaccionar un sulfuro proquiral con un agente de oxidación en presencia de un catalizador. En el catalizador, se trata de un complejo de titanio con tartrato de dietilo como ligando quiral bidentado. El procedimiento presenta sin embargo la desventaja de que son necesarias condiciones de reacción muy especiales. Así, la reacción debe llevarse a cabo generalmente en presencia de una base y en un orden muy determinado. Por ejemplo, el complejo de titanio debe hacerse reaccionar en presencia del sulfuro proquiral y la reacción debería realizarse a temperatura elevada y/o durante un tiempo de reacción elevado. Además, se utiliza en el procedimiento de este documento un agente de oxidación muy especial, a saber hidroperóxido de cumol.

Se describe un nuevo procedimiento para la síntesis asimétrica de derivados de bencimidazol con un grupo sulfóxido quiral en el documento WO 03/089408. Esta reacción se realiza en presencia de una base con un catalizador de titanio o vanadio con un ligando quiral monodentado.

En general, son conocidos en el estado de la técnica una pluralidad de procedimientos para la oxidación asimétrica de sulfuros a sulfóxidos ópticamente activos, y puede remitirse, por ejemplo, al documento Journal of Organic Chemistry 1998, 63, 9392-9395. No puede predecirse sin embargo si uno de los muchos procedimientos descritos en general para la oxidación asimétrica de sulfuros a los sulfóxidos ópticamente activos es también adecuado para la preparación de los bencimidazoles sustituidos con un grupo sulfóxido quiral deseados y conlleva ventajas frente a los procedimientos conocidos. Esto es válido particularmente para la síntesis asimétrica de enantiómeros individuales del omeprazol, particularmente del esomeprazol.

Existe por tanto la necesidad de procedimientos adicionales para la preparación de enantiómeros individuales de derivados de bencimidazol con un grupo sulfóxido quiral que no muestren las desventajas del estado de la técnica.

La invención pone a disposición un procedimiento para la preparación de un enantiómero ópticamente activo o una forma enantioméricamente enriquecida de un compuesto de fórmula (I)

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en la que los restos R, R, Ry Rson independientemente entre sí hidrógeno, alquilo, alcoxilo, halógeno, halogenoalcoxilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxazolilo o

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halogenoalquilo, o los restos adyacentes R, R, Ry Rforman dado el caso estructuras de 5 anillo sustituido, R5 representa un átomo de hidrógeno o está unido con el resto Ar1 a un sistema de anillo condensado y Ar1 representa un resto de fórmula

**(Ver fórmula)**

en las que los restos R6, R7 y R8 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo, alquiltio, alcoxilo, alcoxilo sustituido con halógeno, alcoxialcoxilo, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, fenilalquilo o fenilalcoxilo o uno de estos restos está unido con el resto R5 a un sistema de anillo condensado, los restos R9 y R10 representan independientemente entre sí hidrógeno, halógeno o alquilo y el resto R11 es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo o alcoxilo.

**(Ver fórmula)**

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en la que los restos R, R, R, R, Ry Arse definen como anteriormente, en un disolvente orgánico con un agente de oxidación en presencia de un catalizador. El procedimiento se caracteriza porque el catalizador es un complejo de titanio (IV) que es obtenible mediante reacción de un compuesto de titanio (IV) con un (R,R)-o (S,S)-1,2-bis-ariletano-1,2-diol quiral bidentado a una temperatura en el intervalo de 20ºC a 25ºC durante un periodo de 10 a 20 minutos, y en el que la oxidación catalítica se lleva a cabo sin añadir una base.

En el (R,R)-o (S,S)-1,2-bis-ariletano-1,2-diol quiral bidentado, se trata preferiblemente de un compuesto de fórmula general (III) o (III')

**(Ver fórmula)**

en las que el resto Ar2 se selecciona de

**(Ver fórmula)**

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en los que los restos Ra Rse seleccionan independientemente entre sí de hidrógeno, 10 alquilo, alcoxilo, un resto ácido carboxílico, halógeno, fenilo, trifluorometilo y NO2.

En el marco de la presente solicitud, alquilo significa un resto alquilo C1-C20, preferiblemente C1-C10, más preferiblemente C1-C6, como un grupo metilo, etilo, isopropilo, npropilo, n-butilo, isobutilo y terc-butilo.

En el marco de la presente solicitud, alcoxilo significa preferiblemente un resto alcoxilo 15 de 1 a 20, más preferiblemente de 1 a 10 y particularmente de 1 a 6 átomos de carbono, como un grupo metoxilo, etoxilo, isopropoxilo, n-propoxilo, n-butoxilo, isobutoxilo y terc-butoxilo. En el marco de esta solicitud, halógeno significa un átomo de halógeno, particularmente

un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, prefiriéndose especialmente átomos de flúor.

En el marco de esta solicitud, halogenoalcoxilo significa preferiblemente alcoxilo como se define anteriormente, que está sustituido con uno o varios, particularmente 1 a 5, más preferiblemente 1 a 3, particularmente 1, 2...

1. Procedimiento para la preparación de un enantiómero ópticamente activo o una forma enantioméricamente enriquecida de un compuesto de fórmula (I)

**(Ver fórmula)**

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en la que los restos R, R, Ry Rson independientemente entre sí hidrógeno, alquilo, alcoxilo, halógeno, halogenoalcoxilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, oxazolilo o

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halogenoalquilo, o los restos adyacentes R, R, Ry Rforman dado el caso estructuras de anillo sustituidas, R5 representa un átomo de hidrógeno o está unido con el resto Ar1 a un 10 sistema de anillo condensado y Ar1 representa un resto de fórmula

**(Ver fórmula)**

en las que los restos R6, R7 y R8 son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo, alquiltio, alcoxilo, alcoxilo sustituido con halógeno, alcoxialcoxilo, dialquilamino, piperidino, morfolino, halógeno, fenilalquilo o fenilalcoxilo o uno de estos restos está unido con el resto R5 a un sistema de anillo condensado, los restos R9 y R10 representan independientemente entre sí hidrógeno, halógeno o alquilo y el resto R11 es hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, alquilo o alcoxilo, en el que se oxida un sulfuro proquiral de fórmula (II)

**(Ver fórmula)**

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en la que los restos R, R, R, R, Ry Arse definen como anteriormente, en un disolvente orgánico con un agente de oxidación en presencia de un catalizador, caracterizado porque el catalizador es un complejo de titanio (IV) que es obtenible mediante reacción de un compuesto de titanio (IV) con un (R,R)-o (S,S)-1,2-bis-ariletano-1,2-diol quiral bidentado a una temperatura en el intervalo de 20ºC a 25ºC durante un periodo de 10 a 20 minutos, y en el que la oxidación catalítica se lleva a cabo sin añadir una base.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque en el compuesto de fórmula (I) se trata de un compuesto de fórmula

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

y el compuesto de fórmula (II) representa el correspondiente sulfuro proquiral.

3. Procedimiento según la reivindicación 2 para la preparación del enantiómero S del

omeprazol o de una mezcla de los enantiómeros S y R del omeprazol en la que está 5 enriquecido el enantiómero S del omeprazol.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, que comprende la etapa adicional de hacer reaccionar el enantiómero S del omeprazol con una fuente de cinc hasta la sal de cinc del enantiómero S del omeprazol.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, en el que se trata en el (R,R)-o (S,S)-1,2-bisariletano-1,2-diol quiral bidentado de un compuesto de fórmulas generales (III) o (III')

**(Ver fórmula)**

15 en las que el resto Ar2 se selecciona de

**(Ver fórmula)**

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en las que los restos Ra Rse seleccionan independientemente entre sí de hidrógeno, alquilo, alcoxilo, resto de ácido carboxílico, halógeno, fenilo, trifluorometilo y NO2.

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6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que Ry Rse seleccionan independientemente entre sí de hidrógeno, alquilo, alcoxilo y halógeno y los restos R16, R17 y R18 se seleccionan independientemente entre sí de hidrógeno y alquilo.

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5 7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que los restos Ry Rson iguales y los

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restos R, Ry Rson iguales.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que el resto R12 representa un átomo de bromo.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que el (R,R)-o (S,S)-1,2-bisaril-1,2-diol es un compuesto de fórmula

**(Ver fórmula)**

15 10. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el compuesto de titanio (IV) es un alcóxido de titanio (IV).

11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que el compuesto de titanio es isopropóxido de titanio (IV).

12. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, en el que la relación de ligando quiral bidentado a sulfuro proquiral de fórmula (II) se encuentra en el intervalo de 0,1:1.

13. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, en el que la relación

20 molar de alcóxido de titanio (IV) a sulfuro proquiral de fórmula (II) se encuentra en el intervalo de 0,05:1.

14. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, en el que la reacción se

lleva a cabo en presencia de agua.

15. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, en el que el agente de oxidación es peróxido de hidrógeno, un hidroperóxido de alquilo o un hidroperóxido de arilalquilo.

16. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, en el que el catalizador se prepara mediante reacción del ligando quiral con el alcóxido de titanio (IV) en un disolvente orgánico, antes de añadir el sulfuro proquiral de fórmula (II) a la mezcla de reacción.

17. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, en el que la oxidación se lleva a cabo a aproximadamente -20ºC durante un periodo en el intervalo de 12 a 18 horas.

18. Procedimiento según una de las reivindicaciones precedentes, que comprende las siguientes etapas: a) disposición de una mezcla del (R,R)-o (S,S)-1,2-bisariletano-1,2-diol quiral

bidentado con el alcóxido de titanio (IV) en presencia de un disolvente orgánico,

b) adición de agua a la mezcla de la etapa a),

c) adición del sulfuro proquiral de fórmula (II) a la mezcla de reacción de la etapa b),

d) adición del agente de oxidación a la mezcla de reacción de la etapa c),

e) adición de amoniaco acuoso a la mezcla de reacción de la etapa d),

f) adición de un ácido a la mezcla acuosa de la etapa e),

g) extracción de la mezcla acuosa con un disolvente orgánico,

h) enfriamiento de la disolución orgánica y separación por filtración del

enantiómero precipitado del compuesto de fórmula (I) y i) transformación dado el caso del isómero deseado del compuesto de fórmula (I) en la sal de cinc.