PREPARACION ENANTIOSELECTIVA DE DERIVADOS DE QUINOLINA.

Un proceso para preparar 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-onas o solvatos aceptables de las mismas que comprenden hacer reaccionar una 5-(a-haloacetil)-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de reducción en la presencia de un agente quiral y una base para formar una 8-(oxi sustituida)-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona,

dicho agente quiral tiene una fórmula I o II

Preparación enantioselectiva de derivados de quinolina.

La presente invención proporciona un proceso práctico y de alto rendimiento para la fabricación a gran escala de 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-onas con alta pureza enatiomérica, que son intermedios útiles para preparar sales de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona.

Las sales de 5-[(R)-2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona son agonistas adrenoreceptores ß-selecctivos con potente actividad broncodilatadora. Por ejemplo, el maleato de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona es especialmente útil para tratar asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).

En un primer aspecto la invención proporciona un proceso para preparar 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-onas o solvatos aceptables de las mismas que comprenden hacer reaccionar una 5-(a-haloacetil)-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de reducción en la presencia de un agente quiral y una base para formar una 8-(oxi sustituida)-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona, dicho agente quiral tiene una fórmula I o II

en donde

M es Ru, Rh, Ir, Fe, Co o Ni;

L es arilo C₆-C₂₄ o un residuo alifático C₁-C₁₀-arilo C₆-C₂₄, en el caso en que se una a un polímero;

X es hidrógeno o halo;

R¹ es un residuo alifático C₁-C₁₀, cicloalifático C₃-C₁₀, cicloalifático C₃-C₁₀-alifático C₁-C₁₀, arilo C₆-C₂₄, residuo arilo C₆-C₂₄-alifático C₁-C₁₀ o un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros, que, en cada caso, se une opcionalmente a un polímero; y

R² y R³ son fenilo,

o R² y R³ junto con el átomo de carbono al cual ellos se adhieren forman un anillo ciclohexano o ciclopentano.

Este proceso proporciona un proceso eficiente para preparar 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxietil)-(1H)-quinolin-2-onas, especialmente 8-fenilmetoxi-5-((R)-2-cloro-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona, para producción a gran escala con alta pureza enatiomérica y rendimiento.

Los términos utilizados en la especificación tienen los siguientes significados:

"Halo" o "halógeno" como se utiliza aquí denota un elemento que pertenece al grupo 17 (grupo VII anteriormente) de la Tabla Periódica de los Elementos, que pueden ser, por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo. Preferiblemente el halo o halógeno es cloro, bromo o yodo.

"Grupo o residuo alifático C₁-C₁₀" como se utiliza aquí denota un grupo hidrocarburo acíclico, saturado o insaturado, no aromatizado que tiene hasta 10 átomos de carbono, por ejemplo alquilo C₁-C₁₀, alquenilo C₂-C₁₀ o alquinilo C₂-C₁₀. Preferiblemente el residuo o grupo alifático C₁-C₁₈ es un residuo o grupo alifático C₁-C₄, especialmente etilo, propilo o butilo.

"Residuo o grupo cicloalifático C₃-C₁₀" como se utiliza aquí denota un grupo hidrocarburo cíclico, saturado o insaturado, no aromatizado que tiene 3 a 10 átomos de carbono, por ejemplo cicloalquilo C₃-C₁₀ o cicloalquenilo C₃-C₁₀. Preferiblemente el residuo o grupo o cicloalifático C₃-C₁₀ es un residuo o grupo o cicloalifático C₃-C₈, especialmente cicloalquilo C₃-C₁₀ o cicloalquenilo C₃-C₁₀.

"Residuo o grupo cicloalifático C₃-C₁₀-alifático C₁-C₁₀" como se utiliza aquí denota un grupo o residuo alifático C₁-C₁₀ como se definió anteriormente que es sustituido por un grupo o residuo cicloalifático C₃-C₁₀ como se definió anteriormente aquí, por ejemplo cicloalquilo C₃-C₁₀-alquilo C₁-C₁₀, cicloalquilo C₃-C₁₀-alquenilo C₂-C₁₀, cicloalquilo C₃-C₁₀-alquinilo C₂-C₁₀, cicloalquenilo C₃-C₁₀-alquilo C₁-C₁₀, cicloalquenilo C₃-C₁₀-alquenilo C₂-C₁₀, cicloalquenilo C₃-C₁₀-alquinilo C₂-C₁₀, cicloalquinilo C₃-C₁₀-alquilo C₁-C₁₀, cicloalquinilo C₃-C₁₀-alquenilo C₂-C₁₀ o cicloalquinilo C₃-C₁₀-alquinilo C₂-C₁₀. Preferiblemente el residuo o grupo cicloalifático C₃-C₁₀-alifático C₁-C₁₀ es un residuo cicloalifático C₃-C₈ o grupo alifático C₁-C₄, especialmente ciclopropilmetilo.

"Residuo o grupo arilo C₆-C₂₄" como se utiliza aquí denota arilo que tiene 6 a 24 átomos de carbono. El residuo arilo C₆-C₂₄ es preferiblemente no sustituido, sin embargo, se puede sustituir, por ejemplo, por uno o más, por ejemplo, dos o tres, residuos, por ejemplo, aquellos seleccionados de halo, alquilo C₁-C₁₀, halo-alquilo C₁-C₁₀, alquenilo C₂-C₁₀, alcoxi C₁-C₁₀, hidroxi, -CHO, oxi C₁-C₁₀ sustituido, alcanoilo C₂-C₁₀-oxi, fenilo, fenoxi, fenoxi halo sustituido, amino, alquilamino C₁-C₁₀, di(alquilo C₁-C₁₀)amino, nitro, ciano y CF3. Preferiblemente el residuo o grupo arilo C₆-C₂₄ es un residuo o grupo arilo C₆-C₂₀, especialmente fenilo, isopropilmetilbenceno (cimene), benceno, hexametilbenceno, mesitileno, 4-cloro-4-fenoxi-fenilo, 4-fenoxi-fenilo, 5-dimetilamino-1-naftilo,5-dietilamino-1-naftilo, 5-nitro-1-naftilo, 2-nitrofenilo, 3- nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 4-vinilfenilo, 4-bifenililo, 9-antracenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, tolilo, fenantrilo, dimetil-(naftaleno-1-il)-amina, mono a tristrifluorometilfenilo, crisenilo o perilenilo.

"Residuo o grupo arilo C₆-C₂₄-alifático C₁-C₁₀" como se utiliza aquí denota un grupo o residuo alifático C₁-C₁₀ como se definió anteriormente que es sustituido por un residuo o grupo arilo C₆-C₂₄ como se definió anteriormente aquí. Preferiblemente el residuo o grupo arilo C₆-C₂₄-alifático C₁-C₁₀ residuo arilalifático es un residuo o grupo arilo C₆-C₂₀-alifático C₁-C₄, especialmente fenil-alquilo C₁-C₄, fenil-alquenilo C₂-C₄ o fenil-alquinilo C₂-C₄.

"Alquilo C₁-C₁₀" como se utiliza aquí denota alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 10 átomos de carbono. Preferiblemente, el alquilo C₁-C₁₀ es alquilo C₁-C₄.

"Alquenilo C₂-C₁₀" como se utiliza aquí denota alquenilo de cadena recta o ramificada que tiene 2 a 10 átomos de carbono. Preferiblemente, el alquenilo C₂-C₁₀ es alquenilo C₂-C₄.

"Alquinilo C₂-C₁₀" como se utiliza aquí denota alquinilo de cadena recta o ramificada que tiene 2 a 10 átomos de carbono. Preferiblemente, el alquinilo C₂-C₁₀ es alquinilo C₂-C₄.

"Cicloalquilo C₃-C₁₀" como se utiliza aquí denota cicloalquilo que tiene 3 a 10 átomos de carbono en el anillo, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo, cualquiera de los cuales se puede sustituir por uno, dos o más grupos alquilo C₁-C₄, particularmente grupos metilo. Preferiblemente, el cicloalquilo C₃-C₁₀ es cicloalquilo C₃-C₈, especialmente cicloalquilo C₃-C₆.

 

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Reivindicaciones:

1. Un proceso para preparar 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-onas o solvatos aceptables de las mismas que comprenden hacer reaccionar una 5-(a-haloacetil)-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de reducción en la presencia de un agente quiral y una base para formar una 8-(oxi sustituida)-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona, dicho agente quiral tiene una fórmula I o II

en donde

M es Ru, Rh, Ir, Fe, Co o Ni;

L es arilo C₆-C₂₄ o un residuo arilo C₆-C₂₄-alifático C₁-C₁₀, en el caso en que se una a un polímero;

X es hidrógeno o halo;

R¹ es un residuo alifático C₁-C₁₀, cicloalifático C₃-C₁₀, cicloalifático C₃-C₁₀-alifático C₁-C₁₀, arilo C₆-C₂₄, arilo C₆-C₂₄- alifático C₁-C₁₀ o un grupo heterocíclico de 4 a 12 miembros, que, en cada caso, se une opcionalmente a un polímero; y

R² y R³ son fenilo, o

R² y R³ junto con el átomo de carbono al cual ellos se adhieren forman un anillo ciclohexano o ciclopentano.

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el agente quiral tiene fórmula I o II, en donde

M es rutenio;

L es isopropilmetilbenceno, benceno, hexametilbenceno o mesitileno;

X es hidrógeno o halo;

R¹ es fenilo, 2- o 3- o 4-piridilo, 4'-cloro-4-fenoxi-fenilo, 4-fenoxi-fenilo, 5-dimetilamino-1-naftilo, 5-nitro-1-naftilo, 2-, 3-,4-nitrofenilo, 4-vinilfenilo, 4-bifenililo, 9-antracenilo, 2-, 3- o 4-hidroxifenilo, tolilo, fenantrilo, benzo[1,3]-dioxol, dimetil(naftaleno-1-il)-amina, mono a tristrifluorometilfenilo, crisenilo, perilenilo o piranilo; y

R² y R³ son ambos fenilo.

3. Un proceso de acuerdo con la Reivindicación 1 o 2, en donde el agente quiral es un agente basado en rutenio y el agente de reducción se selecciona del grupo que consiste de 2-propanol, 3-pentanol y ácido fórmico.

4. Un proceso de acuerdo con cualquier Reivindicación precedente, en donde el agente quiral es RuCl[(1S, 2S)-p-TsN-CH(C₆H₅)CH (C₆H₅)-NH₂](?⁶-p-cimeno).

5. Un proceso de acuerdo con cualquier Reivindicación precedente, en donde la temperatura utilizada es de -10ºC a 80ºC, preferiblemente de 0ºC a 50ºC.

6. Un proceso de acuerdo con cualquier Reivindicación precedente, en donde la 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona es 8-fenilmetoxi-5-((R)-2-cloro-1-hidroxietil)-(1H)-quinolin-2-ona.

7. Un proceso para preparar sales de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolinona-2-ona que comprende:

(i) hacer reaccionar una 5-(a-haloacetil)-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de reducción en la presencia de un agente quiral y una base para formar una 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona, dicho agente quiral tiene una fórmula I o II como se define en la reivindicación 1

(ii) tratar la 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona con una base en la presencia de un disolvente para formar una 8-oxi sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona de la fórmula III

en donde R es un grupo protector;

(iii) hacer reaccionar la 8-oxi sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona de la fórmula III donde R es como se definió anteriormente aquí, con 2-amino-(5-6-dietil)-indan para formar una mezcla de reacción que contiene compuestos que tienen fórmulas IV, V y VI

en donde R es un grupo protector;

(iv) tratar la mezcla de reacción preparada en la Etapa (iii) con un ácido en la presencia de un disolvente para formar una sal correspondiente;

(v) aislar y cristalizar una sal que tiene la fórmula VII

en donde R es un grupo protector y A- es un anión;

(vi) remover el grupo protector de la sal que tiene la fórmula VII en la presencia de un disolvente para formar una sal que tiene la fórmula VIII

en donde A- es un anión; y

(vii) tratar la sal que tiene la fórmula VIII con un ácido en la presencia de un disolvente para formar una sal de 5-[(R)-2-(5,6-dietilindan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona que tiene la fórmula IX

en donde X- es un anión.

8. Un proceso de acuerdo con la Reivindicación 7, en donde el agente de reducción Es ácido fórmico.

9. Un proceso de acuerdo con la Reivindicación 7 o 8, en donde la base utilizada en la etapa (ii) es etóxido, hidróxido de sodio, fosfato de potasio, carbonato de potasio, hidrógeno carbonato de sodio, carbonato de cesio o una mezcla de los mismos.

10. Un proceso para preparar sales de 5-[(R)-2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona que comprende:

(a) hacer reaccionar

(i) 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de acilación y un ácido Lewis para formar 5-aceril-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona; o (ii) 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de acilación para formar 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona, y tratar, in-situ, la 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona con un ácido Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona; o (iii) 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona con un ácido Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona;

(b) hacer reaccionar la 5-aceril-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona preparada en la Etapa (a) con un compuesto que tiene la fórmula R-Q en la presencia de una base y un disolvente para formar 5-acetil-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona, en donde R es un grupo protector y Q es un grupo saliente;

(c) hacer reaccionar la 5-acetil-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de halogenación en la presencia de un disolvente para formar una 5-(a-haloacetil)-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona;

(d) hacer reaccionar la 5-(a-haloacetil)-8-oxi sustituida-(1H)-quinolin-2-ona con un agente de reducción en la presencia de un agente quiral y una base para formar 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona, dicho agente quiral tiene una fórmula I o II como se define en la reivindicación 1

(e) tratar la 8-oxi sustituida-5-((R)-2-halo-1-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona con una base en la presencia de un disolvente para formar una 8-oxi sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona de la fórmula III

en donde R es un grupo protector;

(f) hacer reaccionar la 8-oxi sustituida-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona de la fórmula III donde R es como se definió anteriormente aquí, con 2-amino-(5-6-dietil)-indan para formar una mezcla de reacción que contiene compuestos que tienen fórmulas IV, V y VI

en donde R es un grupo protector;

(g) tratar la mezcla de reacción preparada en la Etapa (f) con un ácido en la presencia de un disolvente para formar una sal correspondiente;

(h) aislar y cristalizar una sal que tiene la fórmula VII

en donde R es un grupo protector y A- es un anión;

(i) remover el grupo protector de la sal que tiene la fórmula VII en la presencia de un disolvente para formar una sal que tiene la fórmula VIII

en donde A- es un anión; y

(j) tratar la sal que tiene la fórmula VIII con un ácido en la presencia de un disolvente para formar una sal de 5-[(R)-2-(5,6-dietilindan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona que tiene la fórmula IX

en donde X- es un anión.

 

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