PREPARACION EFERVESCENTE DE IBUPROFENO CON ALTA VELOCIDAD DE DISOLUCION Y PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACION.

Preparación efervescente de ibuprofeno que contiene

(a) un gránulo que contiene ingrediente activo el cual contiene ibuprofeno y un coadyuvante básico, y

(b) un gránulo efervescente que contiene un componente ácido y un componente formador de dióxido de carbono. caracterizado porque el gránulo que contiene ingrediente activo contiene el ibuprofeno en la forma de una sal soluble en agua

Tipo: Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: W07059043EP.

Solicitante: LOSAN PHARMA GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: OTTO-HAHN-STRASSE 13,79395 NEUENBURG.

Inventor/es: .

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 5 de Agosto de 2009.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K9/00L6

Clasificación PCT:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales caracterizadas por un aspecto... > A61K9/20 (Píldoras, pastillas o comprimidos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/19 (Acidos carboxílicos, p. ej.ácido valproico (ácido salicílico A61K 31/60))
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Fragmento de la descripción:

Preparación efervescente de ibuprofeno con alta velocidad de disolución y procedimiento para su preparación.

La invención se refiere a preparaciones efervescentes con ibuprofeno como ingrediente activo que se disuelven rápidamente en agua acompañadas por la formación de una solución clara, y con un procedimiento simplificado para su preparación.

El ibuprofeno (ácido 2-(4-isobutilfenil)propiónico) es un ingrediente activo no esteroide conocido que ha probado ser exitoso durante muchos años, con una acción analgésica y antiinflamatoria. Se utiliza, inter alia, para el tratamiento de jaquecas y dolor, hinchamiento y fiebre ocasionada por la inflamación.

Se desea un incremento particularmente rápido del nivel de sangre por el ibuprofeno cuando se trata el dolor. Se ha mostrado con el ibuprofeno que un nivel de ibuprofeno incrementado en plasma conduce a un efecto analgésico incrementado. El examen de numerosas formas de dosificación muestra que el ibuprofeno disuelto conduce a un inicio más rápido para el alivio del dolor de lo que lo hacen las grajeas o comprimidos recubiertos con películas.

Se sabe que, de todas las formas de dosificación, los comprimidos efervescentes, disueltos en agua, llevan más rápidamente a la constitución de un alto nivel de sangre por el ingrediente activo. Por lo tanto ellos son particularmente indicados si se desea un alivio del dolor rápido y seguro. El ingrediente activo disuelto se transporta rápidamente por el relativamente gran volumen de líquido por vía del estómago en el tubo digestivo superior, en donde sustancialmente se reabsorbe el ibuprofeno.

Sin embargo, el ibuprofeno es un ácido orgánico y es virtualmente insoluble en agua. Solo en el rango de pH a partir de aproximadamente 6 se disuelve gradualmente a través de la formación de sal. Una disolución rápida y segura del ibuprofeno es particularmente importante cuando se desarrolla un comprimido efervescente, debido a que las partículas no disueltas del ingrediente activo continúan adhiriéndose a las membranas mucosas luego de la bebida. Como una consecuencia del pH neutro a débilmente alcalino de la saliva estas partículas se disuelven lentamente, originándose adicionalmente un sabor ardiente no placentero e irritaciones locales.

La preparación de sales de ibuprofeno solubles y su uso en gránulos o comprimidos efervescentes que se disuelven en agua es el objeto de numerosas patentes y solicitudes de patente.

El documento DE 36 38 414 A1 describe composiciones efervescentes con el ingrediente activo ibuprofeno que contiene los aminoácidos fuertemente básicos arginina o lisina en una cantidad que excede la porción molar para mejorar la disolución del ibuprofeno. Se destaca que las sales de arginina y lisina del ibuprofeno no son adecuadas para la preparación de composiciones efervescentes, ya que ellas no llevan a una completa disolución del ibuprofeno. Las composiciones contienen hidrogenotartrato de sodio como constituyente ácido. La arginina y lisina cuestan claramente más que el ingrediente activo ibuprofeno y por lo tanto son muy costosas para uso como coadyuvantes farmacéuticos.

El documento EP 0 369 228 A1 describe una preparación efervescente de ibuprofeno que contiene material básico granular que contiene un ingrediente activo, y un componente ácido. Para preparar el material granular básico se granula la sal de ibuprofeno soluble en agua junto con un portador y un estabilizante, el gránulo se rocía con una solución de carbonato de sodio o potasio y luego se seca. Las sales de ibuprofeno preferidas son las sales de potasio y en particular la sal de sodio. La preparación del gránulo básico es laboriosa y costosa. La modalidad de ejemplo muestra que la preparación de gránulos de ibuprofeno para 100.000 comprimidos requiere un total de 230 kg de agua que se evapora de nuevo en un granulador de lecho fluido a 100ºC. Un problema adicional es que el contenido de agua de los comprimidos efervescentes debe ser de menos de 0,5% en peso si se almacenan los comprimidos en paquetes con un desecador, y menos de 0,25% en peso cuando se utilizan envase alveolado.

La preparación de sales de ibuprofeno de metales álcali solubles en agua se conoce por ejemplo del documento US 4,859,704. Por esto, el ibuprofeno se suspende en agua y se neutraliza por ejemplo al agregar hidrogenocarbonato de potasio o sodio. Durante esta reacción, se forma la sal de ibuprofeno respectiva y se libera dióxido de carbono y agua. La liberación de dióxido de carbono es un problema principal durante la producción a escala industrial. Por ejemplo, si se hace reaccionar 400 kg de ibuprofeno en la forma descrita, se forman 44.800 litros de dióxido de carbono. Esto hace necesario conducir la reacción cuidadosa y lentamente.

Una desventaja adicional es el secado necesario del producto. La sal de ibuprofeno de sodio forma un dihidrato que contiene 13,6% en peso de agua de cristalización y no es adecuada para la preparación de un comprimido efervescente estable, ya que el agua de cristalización no se une de modo suficientemente firme. Con el paso del tiempo se desprende parcialmente y causa una reacción del cuerpo de efervescencia en el comprimido efervescente.

Así, los comprimidos efervescentes se deben almacenar en envases con un desecador, o se debe eliminar el agua de cristalización antes del procesamiento, que es extremadamente costoso y consume mucho tiempo. Más aún, el ibuprofeno-sodio tiende a adherirse a los moldes formadores de tabletas y pueden por lo tanto comprimirse en comprimidos solo con dificultad, lo cual hace difícil el procesamiento y necesita el uso de grandes cantidades de coadyuvantes. Una desventaja adicional es que el ibuprofeno-sodio sólo se disuelve lentamente en agua. Adicionalmente, el ibuprofeno-sodio es aproximadamente 3 veces más costoso que el ácido libre. La sal de potasio de ibuprofeno es extremadamente higroscópica, con el resultado de que su secado involucra de la misma manera un esfuerzo considerable. Debido a su higroscopicidad esta sal no está disponible en el mercado mundial en cantidades comerciales.

El documento WO 94/10994 describe comprimidos de ibuprofeno efervescentes basados en sales de ibuprofeno solubles en agua tal como por ejemplo la sal de sodio que se caracteriza porque el ingrediente activo tiene un tamaño de cristal de 180 a 800 µm. El tamaño relativamente grande del cristal se supone simplifica la preparación de los comprimidos. Los cristales con el tamaño deseado se obtienen al disolver el ibuprofeno en un exceso de cantidad de alcohol desnaturalizado seguido por la neutralización con hidróxido de sodio. El uso de hidróxidos conduce a la formación de agua, que en adición a la gran cantidad de alcohol se debe eliminar por secado. Es necesaria una gran cantidad de cuerpo efervescente para disolver la sal de sodio de ibuprofeno solo lentamente. Por lo tanto para preparar los comprimidos se utiliza 1600 mg de hidrogenocarbonato de sodio por 200 mg de ibuprofeno, y el peso del comprimido es de aproximadamente 2300 mg en total. Los comprimidos son así relativamente grandes y por lo tanto costosos de preparar. Adicionalmente, la sal de sodio resultante de la reacción del hidrogenocarbonato de sodio con el ácido y el pH relacionado con éste de la solución de comprimido efervescente produce un sabor salado, jabonoso, desagradable.

El documento EP 0 667 149 A1 describe comprimidos efervescentes de ibuprofeno que contienen carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, e hidrogenocarbonato de potasio. Para preparar los comprimidos el ingrediente activo o su sal se granula con los componentes básicos y luego se mezcla...

 


Reivindicaciones:

1. Preparación efervescente de ibuprofeno que contiene

    (a) un gránulo que contiene ingrediente activo el cual contiene ibuprofeno y un coadyuvante básico, y
    (b) un gránulo efervescente que contiene un componente ácido y un componente formador de dióxido de carbono.

caracterizado porque el gránulo que contiene ingrediente activo contiene el ibuprofeno en la forma de una sal soluble en agua.

2. Preparación efervescente de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el gránulo que contiene ingrediente activo contiene la sal de potasio de ibuprofeno.

3. Preparación efervescente de acuerdo con la reivindicación 2, en la que el gránulo que contiene ingrediente activo contiene adicionalmente la sal de sodio de ibuprofeno.

4. Preparación efervescente de acuerdo con la reivindicación 3, que contiene la sal de potasio y la sal de sodio de ibuprofeno en una relación molar de sal de potasio a sal de sodio de 1:0 a 1:1.

5. Preparación efervescente de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en la que el componente básico de los gránulos que contienen el ingrediente activo contienen NaHCO3, KHCO3, Na2CO3, K2CO3, Na2HPO4, K2HPO4, citrato de disodio, citrato de dipotasio, la forma protonada de lisina, arginina, glicinato de potasio, glicinato de sodio, meglumina o su mezcla.

6. Preparación efervescente de acuerdo con la reivindicación 5, en la que el componente básico del gránulo que contiene ingrediente activo contiene KHCO3 o una mezcla de KHCO3 y NaHCO3.

7. Preparación efervescente de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en la que la relación de sal de ibuprofeno a coadyuvante básico en el gránulo que contiene ingrediente activo está en el rango de 0,8 a 2 mol de coadyuvante básico por mol de sal de ibuprofeno.

8. Preparación efervescente de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en la que el gránulo efervescente contiene como componente acídico ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido ascórbico, una sal ácida de estos ácidos, una sal inorgánica ácida, ácido glutámico, ácido adípico, clorhidrato de ácido glutámico, clorhidrato de betaína o su mezcla.

9. Preparación efervescente de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en la que el gránulo efervescente contiene como componente que forma dióxido de carbono un carbonato o hidrogenocarbonato de metal alcalino o alcalinotérreo.

10. Preparación efervescente de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores en la forma de una unidad de dosificación.

11. Preparación efervescente de acuerdo con la reivindicación 10 en la forma de un comprimido efervescente o un gránulo vertido en bolsitas o envases tubulares.

12. Preparación efervescente de acuerdo con la reivindicación 10 u 11, que contiene 200 a 800 mg de ibuprofeno (medido como ácido libre) por unidad de dosificación.

13. Preparación efervescente de acuerdo con una de las reivindicaciones 10 a 12 en la forma de un comprimido efervescente, en donde un comprimido efervescente tiene un peso total de 1000 a 1500 mg por 200 mg de ibuprofeno (medido como ácido libre).

14. Preparación efervescente de acuerdo con una de las reivindicaciones 10 a 12 en la forma de un gránulo que se puede beber, en donde una unidad de dosificación del gránulo que se puede beber tiene un peso total de 500 a 950 mg por 200 mg de ibuprofeno (medido como ácido libre).

15. Preparación efervescente de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores que contiene 2 a 4 partes en peso de hidrogenocarbonato de metal alcalino con relación a una parte en peso de ibuprofeno.

16. Procedimiento para la preparación de una preparación efervescente de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en que el gránulo que contiene ingrediente activo se prepara al mezclar de forma intensiva ibuprofeno en la forma de su ácido libre con uno o más coadyuvantes básicos sin agregar agua.

17. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el ibuprofeno y el coadyuvante básico se mezclan juntos acompañados por la adición de un disolvente orgánico.

18. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17, en el que isopropanol, etanol, acetona o su mezcla se agrega como disolvente orgánico.

19. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 17 ó 18, en el que el disolvente orgánico se agrega en una cantidad de 0,5 a 10% en peso con relación al peso total de la mezcla de reacción.

20. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 16 a 19, en el que la mezcla de ibuprofeno y coadyuvantes se calienta a una temperatura de 50 a 60ºC.

21. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 16 a 20, en el que se utiliza una sustancia básica soluble en agua que tiene un pH > 11,0 en solución acuosa 0,1 molar como coadyuvante básico.

22. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 21, en el que se utiliza una sustancia básica que se selecciona de fosfato de tripotasio, fosfato de trisodio, citrato de tripotasio citrato de trisodio y las sales de sodio correspondientes, la sal de potasio y sodio de glicina, lisina, arginina, aminas orgánicas fisiológicamente aceptables, meglumina, carbonatos álcali y mezclas de estas sustancias.

23. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 22, en el que se utiliza carbonato de potasio, carbonato de sodio o su mezcla como coadyuvante básico.

24. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 16 a 23, en el que una mezcla de compuestos potasio y sodio se utiliza en una relación molar (K: Na) de 1:0 a 1:1 como coadyuvante básico.

25. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 16 a 24, en el que 0,8 a 2 mol de coadyuvante básico se utiliza por mol de ibuprofeno.

26. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 16 a 25 en el que la mezcla se lleva a cabo en un granulador de vacío, compactador, reactor de lecho fluido o extrusor.

27. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 16 a 26, en el que después de su preparación el gránulo se seca a un contenido de agua de menos de 0,5% en peso.

28. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 27, en el que el gránulo se seca a un contenido de agua de menos de 0,25% en peso.

29. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 16 a 28, en el que el gránulo que contiene ingrediente activo posteriormente se mezcla con un gránulo efervescente.

30. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 29, en el que la mezcla de gránulo que contiene ingrediente activo y gránulo efervescente se envasa en bolsitas o envases tubulares o se comprime en comprimidos.