Preparación de lactonas.

Un procedimiento para la preparación de una lactona de la fórmula general **Fórmula**

en la que cada R5,

cada uno de ellos independientemente, significa hidrógeno, alquilo sustituido o sinsustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sinsustituir, arilalquilo opcionalmente sustituido en la parte aromática, arilalquenilo opcionalmente sustituidoen la parte aromática, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido en el resto cicloalquilo, heterociclilo,alcanoílo sustituido o sin sustituir, aroílo sustituido o sin sustituir, alquilsulfonilo sustituido o sin sustituirarilsulfonilo sustituido o sin sustituir o un grupo sililo Si(alquilo)3, Si(arilo)3 o Si(alquil)1 o 2(arilo)2 o 1,caracterizado porque se hidrogena un anhídrido de ácido dicarboxílico cíclico de la fórmula general **Fórmula**

en la que los R5 tienen los significados indicados anteriormente,

en la presencia de un catalizador de compuesto complejo con un metal del grupo VIII, y en donde elcatalizador es quiral y en donde el metal o el constituyente metálico del catalizador de compuestocomplejo con un metal se usa en una proporción, con relación a la cantidad del material de partidaanhídrido de ácido dicarboxílico cíclico, situada en el intervalo de 0,0001 a 10 % en moles, de manerapreferible de 0,001 a 10 % en moles, y de manera sumamente preferible de 0,1 a 5 % en moles.

Preparación de lactonas El presente invento se refiere a un procedimiento para la preparación de ésteres de ácidos monocarboxílicos cíclicos (lactonas) y de compuestos relacionados, por hidrogenación de anhídridos de ácidos dicarboxílicos cíclicos en la presencia de catalizadores metálicos. Los productos de este procedimiento son útiles como sustancias activas farmacéuticas o del tipo de las vitaminas, o como compuestos intermedios para la preparación de dichas sustancias activas.

Mediante la aplicación del procedimiento del invento, en el que los materiales de partida pueden ser unos anhídridos de ácidos carboxílicos cíclicos proquirales, se ha encontrado que las lactonas así preparadas poseen unas quimio-y enantioselectividades sorprendentemente altas y que se pueden obtener en unos rendimientos químicos y ópticos sorprendentemente altos.

No se conocen ampliamente hidrogenaciones selectivas de anhídridos. Osakada y colaboradores describen en Tetrahedron Letters, vol. 22, nº 43, páginas 4297-4300 (1981) una hidrogenación asimétrica catalítica de anhídridos cíclicos utilizando unos compuestos complejos de fosfinas quirales con rutenio (II) ,

en la que los substratos son unos anhídridos bicíclicos sustituidos con carbono.

Chem. Pharm. Bull. 42 (1) 9 018 (1994) describe una reducción enantioselectiva de anhídridos de ácidos 1, 2-dicarboxílicos meso-cíclicos y de 1, 2-dicarboximidas. La reacción se lleva a cabo usando un agente reductor (BINAL-H) en un exceso en comparación con el material de partida (3, 5 mmol de BINAL-H y 1, 1 mmol del material de partida) . Se tenía que llevar a cabo una cromatografía en columna con el fin de separar el producto con respecto de los productos secundarios.

El invento se refiere a un procedimiento para la preparación de una lactona de la fórmula general

en la que cada R5, cada uno de ellos independientemente, significa hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo opcionalmente sustituido en la parte aromática, arilalquenilo opcionalmente sustituido en la parte aromática, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido en el resto cicloalquilo, heterociclilo, alcanoílo sustituido o sin sustituir, aroílo sustituido o sin sustituir, alquilsulfonilo sustituido o sin sustituir, arilsulfonilo sustituido o sin sustituir o un grupo sililo Si (alquilo) 3, Si (arilo) 3 o Si (alquil) 1 o 2 (arilo) 2º 1,

caracterizado porque se hidrogena un anhídrido de ácido dicarboxílico cíclico de la fórmula general

en la que los R5 tienen los significados que más arriba se indican,

en la presencia de un catalizador de compuesto complejo con un metal del grupo VIII, y en donde el catalizador es quiral y en donde el metal o el constituyente metálico del catalizador de compuesto complejo con un metal se usa en una proporción, en relación con la cantidad del material de partida anhídrido de ácido dicarboxílico cíclico, situada en el intervalo de desde aproximadamente 0, 0001 hasta aproximadamente 10 % en moles, de manera preferible de desde aproximadamente 0, 001 hasta aproximadamente 10 % en moles, y de manera sumamente preferible de desde aproximadamente 0, 1 hasta aproximadamente 5 % en moles.

En la definición anterior de los diversos significados para R5 cualquier alquilo abarca grupos alquilo de cadena lineal o (en el caso de 3 o más átomos de carbono) ramificados, de manera preferible con hasta 12 átomos de carbono, de manera más preferible con hasta 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, isopropilo, terc. butilo, neopentilo y n-hexilo. Esto se aplica igualmente a la parte de alquilo de dichos grupos sustituidos o no sustituidos, tales como los grupos arilalquilo, cicloalquilalquilo, alcanoílo y alquilsulfonilo y al alquilo del grupo sililo Si (alquilo) 3 o Si (alquil) 1 o 2 (arilo) 2º 1. Cualquier alquenilo, como tal

o como una parte de un grupo arilalquenilo sustituido o sin sustituir, abarca grupos alquenilo de cadena lineal o ramificados, apropiadamente con hasta 12 átomos de carbono, de manera preferible con hasta 6 átomos de carbono, conteniendo, y dependiendo del número de átomos de carbono, hasta tres dobles enlaces, de manera preferible un doble enlace. Un ejemplo de un grupo alquenilo es alilo. Cualquier cicloalquilo, como tal o como una parte de un grupo cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido, contiene apropiadamente de 3 a 8 átomos de carbono, de manera preferible de 4 a 7 átomos de carbono. Cualquier arilo, como tal o como una parte de un grupo arilalquilo, arilalquenilo, aroílo o arilsulfonilo sustituido o sin sustituir, y del grupo sililo Si (arilo) 3 o Si (alquil) 1 o 2 (arilo) 2 o 1, es apropiadamente fenilo, 1naftilo o 2-naftilo, de manera preferible fenilo. Cualquier heterociclilo puede ser un grupo de una naturaleza por lo menos parcialmente saturada o de una naturaleza aromática (heteroaromática) y que contiene como heteroátomos de anillo por lo menos uno seleccionado entre átomos de oxígeno, azufre y nitrógeno, en donde dos o más de dichos átomos en el anillo pueden ser los mismos o unos diferentes heteroátomos. Ejemplos de dichos grupos son tetrahidrofuranilo, tetrahidrodioxanilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, dihidrofuranilo, dihidrodioxanilo, dihidrotiofenilo, pirrolilo y piridilo, y cualquiera de los grupos capaces de contener uno o más anillos de benceno condensados y/o de llevar un sustituyente, particularmente un grupo alquilo, en un átomo de nitrógeno de anillo secundario.

Unos sustituyentes apropiados para grupos alquilo, alquenilo, alcanoílo o alquilsulfonilo, sustituidos o sin sustituir, incluyen uno o más sustituyentes seleccionados entre alcoxi de C1-4 y alquiltio de C1-4, en donde dos o más sustituyentes en el mismo alquilo o alquenilo pueden ser iguales o diferentes. En el caso de alcoxialquilo, éste es de manera preferible un alcoximetilo que opcionalmente lleva uno o dos 35 sustituyentes alquilo en el resto metileno. Unos sustituyentes apropiados para un cicloalquilo sustituido o sin sustituir incluyen uno o más grupos alquilo de C1-4 iguales o diferentes. Unos sustituyentes apropiados para un arilo sustituido o sin sustituir incluyen alquilo de C1-4 y alcoxi de C1-4, en donde en este caso, por lo demás, dos o más sustituyentes pueden ser iguales o diferentes. Esta información sobre las clases de sustituyentes que entran en cuestión se aplica igualmente a los restos cicloalquilo y arilo cuando se parte de un arilalquilo opcionalmente sustituido en la parte aromática, de un arilalquenilo opcionalmente sustituido en la parte aromática, de un cicloalquilalquilo sustituido o sin sustituir, de un aroílo sustituido o sin sustituir y de un arilsulfonilo sustituido o sin sustituir, según proceda.

En el catalizador de metal del grupo VIII empleado, el metal del grupo VIII (hierro, cobalto, níquel, rutenio, rodio, paladio, osmio, iridio o platino) es especialmente rutenio (Ru) , rodio (Rh) o iridio (Ir) . El catalizador

puede ser homogéneo o heterogéneo.

El catalizador de metal puede ser el propio metal junto con un modificador quiral, el metal junto con un modificador quiral y un modificador aquiral o un compuesto complejo con un metal en el que el metal tiene formalmente un estado de oxidación cero o positivo. El compuesto complejo con un metal puede estar libre o inmovilizado sobre un soporte apropiado, tal como carbón activo, un polímero orgánico, un 50 intercambiador de iones inorgánico u orgánico o un material inorgánico, p.ej. óxido de silicio, óxido de titanio u óxido de aluminio. El modificador en el caso del metal propiamente dicho, y la molécula formadora de un compuesto complejo en el caso del catalizador de compuesto complejo metálico, pueden ser un compuesto mono-, bi- o multidentado que contenga uno o más átomos de fósforo, nitrógeno, oxígeno y/o azufre que actúan como los sitios de enlace con el átomo de metal.

Por lo demás, unos compuestos orgánicos adicionales con propiedades formadoras de compuestos complejos con metales y que contienen uno o más átomos de fósforo, nitrógeno y/o azufre y/o unos grupos funcionales que se pueden coordinar con el metal, pueden estar presentes como una parte integrante del sistema catalítico o una parte integrante del sistema catalítico. Unos grupos funcionales apropiados incluyen dobles enlaces, tal como aparecen en olefinas con uno o más dobles enlaces y en compuestos aromáticos.

Otros constituyentes del sistema catalítico puede ser sales inorgánicas y/u orgánicas y/o ácidos protónicos.

Unos apropiados catalizadores de compuestos complejos con metales, homogéneos,... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la preparación de una lactona de la fórmula general

en la que cada R5, cada uno de ellos independientemente, significa hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, arilo sustituido o sin sustituir, arilalquilo opcionalmente sustituido en la parte aromática, arilalquenilo opcionalmente sustituido en la parte aromática, cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido en el resto cicloalquilo, heterociclilo, alcanoílo sustituido o sin sustituir, aroílo sustituido o sin sustituir, alquilsulfonilo sustituido o sin sustituir arilsulfonilo sustituido o sin sustituir o un grupo sililo Si (alquilo) 3, Si (arilo) 3 o Si (alquil) 1 o 2 (arilo) 2º 1,

caracterizado porque se hidrogena un anhídrido de ácido dicarboxílico cíclico de la fórmula general

en la que los R5 tienen los significados indicados anteriormente,

en la presencia de un catalizador de compuesto complejo con un metal del grupo VIII, y en donde el catalizador es quiral y en donde el metal o el constituyente metálico del catalizador de compuesto complejo con un metal se usa en una proporción, con relación a la cantidad del material de partida anhídrido de ácido dicarboxílico cíclico, situada en el intervalo de 0, 0001 a 10 % en moles, de manera preferible de 0, 001 a 10 % en moles, y de manera sumamente preferible de 0, 1 a 5 % en moles.

2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el metal es rutenio, rodio o iridio, preferiblemente iridio.

3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el catalizador es homogéneo o heterogéneo.

4. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, en el que el catalizador metálico es el metal junto con un modificador quiral, el metal junto con un modificador quiral y un modificador aquiral o un compuesto complejo con un metal que comprende un metal y una molécula formadora de un compuesto complejo, en la que el metal tiene de manera preferible formalmente un estado de oxidación cero o positivo, estando el compuesto complejo metálico libre o inmovilizado sobre un soporte apropiado.

5. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el modificador quiral y/o aquiral, y/o la molécula formadora de un compuesto complejo, son un compuesto, mono-, bi-o multidentado que tiene uno o más átomos de fósforo, nitrógeno, oxígeno y/o azufre que preferiblemente actúan como los sitios de enlace con el átomo de metal.

6. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5, en el que uno o más compuestos orgánicos adicionales con propiedades formadoras de compuestos complejos con metales y que comprenden uno o más átomos de fósforo, nitrógeno y/o azufre y/o funcionales que se pueden coordinar con el metal, son una parte componente del sistema catalítico.

7. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6, en la que se 10 usa un catalizador de compuesto complejo con un metal, homogéneo, que tiene la fórmula III o IV

en las que A1 significa dos ligandos de monofosfinas terciarias o un ligando de difosfina diterciaria, que junto con el átomo de metal (Me) forman un anillo de 5 a 10 miembros, preferiblemente de 5 a 8 miembros, especialmente de 5 a 7 miembros,

Me significa un metal noble, preferiblemente Rh, Ru o Ir, Y significa dos olefinas o un compuesto diénico, Z significa Cl, Br o I, E1-significa un anión de un ácido protónico o complejo.

8. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 7,

efectuándose este procedimiento en el seno de un disolvente, de manera preferible un disolvente inerte, de manera más preferible un hidrocarburo alifático, cicloalifático o aromático, un alcohol fluorado o no fluorado, un éter alifático abierto o alifático cíclico, una cetona alifática, un ácido carboxílico alifático, un éster o una lactona de ácido carboxílico, una amida de ácido carboxílico alifático, una lactona sustituida en N, una urea cíclica, un sulfóxido o una sulfona alifático/a o alicíclico/a, o agua, o una mezcla de por

menos dos disolventes tomados entre las clases anteriores.

9. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8, en el que además del catalizador metálico empleado se usa un catalizador concomitante que es un haluro de un metal alcalino o un haluro de amonio sustituido o sin sustituir, de manera preferible un haluro de amonio cuaternario sustituido o sin sustituir.

10. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 9, en el que el procedimiento se lleva a cabo en la presencia de un ácido protónico, particularmente un ácido inorgánico p un ácido carboxílico o un ácido sulfónico.

11. Un procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 10, en el que el

procedimiento se efectúa a unas temperaturas de -20ºC a 150ºC, de manera preferible de -10ºC a 100ºC 35 y de manera sumamente preferible de 10ºC a 80ºC.