Una preparación de tipo disolución acuosa que comprende como principio activo N-{4-[4-(1,

2-encisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-(2R, 3R)-2,3-tetrametilen-butil}-(1'R, 2' S, 3' R, 4' S)-2,3-biciclo[2,2,1]heptano-dicarboximida, que es unaforma libre de lurasidona, o una de sus sales de adición ácidas aceptables farmacéuticamente, en la que elingrediente activo se disuelve por medio de la incorporación de los siguientes aditivos (i) o (ii):

(i) propilenglicol, agua y de 5 a 33 % (peso/peso) de etanol anhidro, o

(ii) propilenglicol, agua y de 1 a 25 % (peso/peso) de alcohol bencílico.

Preparación de disolución

Campo técnico

La presente invención se refiere a una preparación de tipo disolución que comprende como ingrediente activo una forma libre de hidrocloruro de N-[4-[4- (1, 2-bencisotiazol-3-il) -1-piperazinil]- (2R, 3R) -2, 3-tetrametilen-butil]- (1´R, 2´S, 3´R, 4´S) -2, 3-biciclo[2, 2, 1]heptanodicarboximida (lurasidona) o una de sus sales de adición ácidas aceptables farmacéuticamente. Más particularmente, la presente invención se refiere a una preparación de tipo disolución en la que se disuelve la forma libre de lurasidona o una de sus sales de adición ácidas aceptables farmacéuticamente.

Técnica anterior

Se sabe que una forma libre de lurasidona o una de sus sales de adición ácidas presentan actividades sicotrópicas y resultan eficaces como agentes terapéuticos, en particular para esquizofrenia o demencia senil, etc. La demencia senil se encuentra clasificada ampliamente dentro de la demencia de Alzheimer y la demencia cerebrovascular, y se puede decir que las dos constituyen aproximadamente 80 % de la demencia senil. De acuerdo con un envejecimiento rápido de la población, el número de pacientes con demencia senil tiende a aumentar y entre la población de 65 años o más, se estima que aproximadamente 7 % padece demencia senil en Japón y, por ello, resultan deseables el desarrollo de agentes terapéuticos eficaces para la demencia. Se sabe que la lurasidona se administra por vía oral o parenteral, y los métodos de administración en forma de preparación sólida, tal como comprimido o cápsula, o en forma de preparación líquida para preparación oral y como inyección o supositorio para administración parenteral se describen en el Documento de Patente 1. Normalmente, se piensa que la administración de una preparación oral, en particular una preparación sólida, es la más común y preferida en el tratamiento de muchas enfermedades. No obstante, los pacientes con esquizofrenia o demencia senil presentan de forma individual síntomas que varían ampliamente y, por ello, en ocasiones no resulta suficiente el tratamiento de dichos pacientes únicamente con preparaciones sólidas orales, por ejemplo en el caso de la administración a pacientes con esquizofrenia en estado agudo, pacientes de rechazo del fármaco o pacientes de edad avanzada.

Si resulta posible preparar una forma libre de lurasidona apenas soluble o una de sus sales de adición ácida en forma de preparación de tipo disolución, se puede usar en preparación que varían más ampliamente incluyendo preparaciones parenterales (por ejemplo, inyecciones) , o preparaciones líquidas orales, y se pueden proporcionar diferentes métodos apropiados y eficaces para el tratamiento de muchos más pacientes. No obstante, debido a que lurasidona o su forma libre presentan una solubilidad de menos de varios !g/ml en agua, hasta la fecha ha resultado muy complicado preparar una preparación de tipo disolución que contenga una elevada concentración de lurasidona

o una de sus formas libres. De manera adicional, hasta el momento no se conoce método alguno para disolver lurasidona y una de sus formas libres. En el caso de usar una preparación de tipo disolución para administración parenteral tal como una inyección, existen problemas potenciales tal como irritación local, hemolisis, neuro-toxicidad, etc., dependiendo de los tipos de disolventes orgánicos, y además, las dosis del disolvente orgánico o disolventes en la disolución se encuentran limitadas, y por consiguiente, se requiere reducir la cantidad del disolvente orgánico.

Documento de patente 1: JP2800953

Descripción de la invención

Problemas a resolver por medio de la invención

Un objeto de la presente invención es proporcionar una preparación de tipo disolución en la que se disuelven la forma libre de lurasidona y una de sus sales de adición ácidas, que es para el tratamiento de un paciente con esquizofrenia o demencia senil.

Medios para resolver los problemas

De acuerdo con un estudio intenso, los presentes inventores han encontrado que la lurasidona apenas soluble, que presenta una solubilidad de menos de varios !g/ml, se puede disolver en concentraciones de aproximadamente

10.000 a 200.000 veces mayores mediante la incorporación de al menos una sustancia seleccionada entre alcohol bencílico, N, N-dimetilacetamida, ácido láctico y propilenglicol y se puede preparar una preparación de tipo disolución con elevada estabilidad. Los objetivos se pueden conseguir de acuerdo con los siguientes medios.

La presente invención incluye las siguientes realizaciones:

(1) Una preparación de tipo disolución que comprende como ingrediente activo N-[4-[4- (1, 2-bencisotiazol-3-il) -1piperazinil]- (2R, 3R) -2, 3-tetrametilen-butil]- (1´R, 2´S, 3´R, 4´S) -2, 3-biciclo[2, 2, 1]heptanodicarboximida, que es una forma libre de lurasidona, o una de sus sales de adición ácidas aceptables farmacéuticamente, en la que el ingrediente activo se disuelve mediante la incorporación de propilenglicol y al menos una sustancia seleccionada

entre alcohol bencílico y etanol anhidro.

(2) La preparación de tipo disolución de (1) que se encuentra en forma de preparación parenteral.

(3) La preparación de tipo disolución de cualquiera de (1) o (2) , que es para inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea o intracutánea.

(4) La preparación de tipo disolución de (1) que se encuentra en forma de preparación líquida oral.

(5) La preparación de tipo disolución de cualquiera de (1) a (4) para su uso en el tratamiento de esquizofrenia y demencia senil, que comprende lurasidona o una de sus sales de adición ácidas aceptables farmacéuticamente en una cantidad eficaz terapéuticamente para el tratamiento de la demencia senil.

(6) La preparación de tipo disolución de una cualquiera de (1) a (5) que comprende el ingrediente activo en una concentración de 1 a 100 mg/ml.

(7) La preparación de tipo disolución de cualquiera de (2) a (3) que comprende el ingrediente activo en una concentración de 1 a 20 mg/ml.

(8) La preparación de tipo disolución de una cualquiera de (1) a (5) que comprende lurasidona y de 5 a 25 % (peso/peso) de etanol anhidro.

(9) La preparación de tipo disolución de una cualquiera de (1) a (5) que comprende lurasidona y de 2 a 15 % (peso/peso) de alcohol bencílico.

Efectos de la invención

La disolución de lurasidona y una de sus sales de adición ácidas a concentraciones elevadas permite formular preparaciones que varían ampliamente tales como inyecciones, preparaciones externas o preparaciones líquidas orales, y para proporcionar métodos de tratamiento diferentes, apropiados y eficaces para muchos más pacientes.

Mejor forma de llevar a cabo la invención

N-[4-[4- (1, 2-bencisotiazol-3-il) -1-piperazinil]- (2R, 3R) -2, 3-tetrametilen-butil]- (1´R, 2´S, 3´R, 4´S) -2, 3biciclo[2, 2, 1]heptanodicarboximida, que es una forma libre de lurasidona, y una de sus sales de adición ácida son eficaces como agente sicotrópico, en particular como agente terapéutico para esquizofrenia, y se puede administrar en la forma de la preparación para administración oral y parenteral (véase el documento JP2800953) .

Una sal de adición ácida de una forma libre de lurasidona incluye una sal de adición con un ácido orgánico o ácido inorgánico aceptable farmacéuticamente. El ácido inorgánico incluye, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, etc., y el ácido orgánico incluye, por ejemplo, ácido fosfórico, ácido acético, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico, etc.. Una sal preferida es hidrocloruro.

La dosificación para administración oral es de 5 a 200 m, preferentemente de 40 a 120 mg, al día. Se puede administrar dividiendo varias veces al día, pero preferentemente una vez al día. Para administración parenteral, en particular inyección por ruta intravenosa, intramuscular, subcutánea o intracutánea, la dosificación se encuentra en el intervalo de 0, 1 a 40 mg, preferentemente de 0, 2 a 20 mg, más preferentemente de 0, 4 a 10 mg, al día. Se puede administrar dividiendo varias veces... [Seguir leyendo]

1. Una preparación de tipo disolución acuosa que comprende como principio activo N-{4-[4- (1, 2-encisotiazol-3-il) -1piperazinil]- (2R, 3R) -2, 3-tetrametilen-butil}- (1´R, 2´S, 3´R, 4´S) -2, 3-biciclo[2, 2, 1]heptano-dicarboximida, que es una forma libre de lurasidona, o una de sus sales de adición ácidas aceptables farmacéuticamente, en la que el ingrediente activo se disuelve por medio de la incorporación de los siguientes aditivos (i) o (ii) :

(i) propilenglicol, agua y de 5 a 33 % (peso/peso) de etanol anhidro, o

(ii) propilenglicol, agua y de 1 a 25 % (peso/peso) de alcohol bencílico.

2. La preparación de tipo disolución acuosa de la reivindicación 1, que se encuentra en forma de preparación parenteral.

3. La preparación de tipo disolución acuosa bien de la reivindicación 1 o bien de la reivindicación 2, que es para inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea o intracutánea.

4. La preparación de tipo disolución acuosa de la reivindicación 1, que se encuentra en forma de preparación líquida oral.

5. La preparación de tipo disolución acuosa de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende el ingrediente activo en una concentración de 1 a 100 mg/ml.

6. La preparación de tipo disolución acuosa bien de la reivindicación 2 o bien de la 3, que comprende el ingrediente activo en una concentración de 1 a 20 mg/ml.

7. La preparación de tipo disolución acuosa de la reivindicación 1, en la que el ingrediente activo se disuelve por medio de incorporación de los siguientes aditivos: (i) propilenglicol, agua y de 5 a 25 % (peso/peso) de etanol anhidro.

8. La preparación de tipo disolución acuosa de la reivindicación 1, en la que el ingrediente activo se disuelve mediante incorporación de los siguientes aditivos: (ii) propilenglicol, agua y de 2 a 25 % (peso/peso) de alcohol bencílico.

9. La preparación de tipo disolución acuosa de la reivindicación 1, en la que el ingrediente activo se disuelve mediante incorporación de los siguientes aditivos: (ii) propilenglicol, agua y de 2 a 15 % (peso/peso) de alcohol bencílico.

10. La preparación de tipo disolución acuosa de la reivindicación 1 que comprende el ingrediente activo en una concentración de 10 mg/ml en la que el ingrediente activo se disuelve mediante la incorporación de los siguientes aditivos:

75 % (peso/peso) de propilenglicol, 19 % (peso/peso) de agua y 5 % (peso/peso) de etanol anhidro; 75 % (peso/peso) de propilenglicol, 14 % (peso/peso) de agua y 10 % (peso/peso) de etanol anhidro; 60 % (peso/peso) de propilenglicol, 24 % (peso/peso) de agua y 15 % (peso/peso) de etanol anhidro; 75 % (peso/peso) de propilenglicol, 9 % (peso/peso) de agua y 15 % (peso/peso) de etanol anhidro; 50 % (peso/peso) de propilenglicol, 24 % (peso/peso) de agua y 25 % (peso/peso) de etanol anhidro; 60 % (peso/peso) de propilenglicol, 14 % (peso/peso) de agua y 25 % (peso/peso) de etanol anhidro; 50 % (peso/peso) de propilenglicol, 16 % (peso/peso) de agua y 33 % (peso/peso) de etanol anhidro; ó 60 % (peso/peso) de propilenglicol, 6 % (peso/peso) de agua y 33 % (peso/peso) de etanol anhidro;

11. La preparación de tipo disolución acuosa de la reivindicación 1 que comprende el ingrediente activo en una concentración de 10 mg/ml en la que el ingrediente activo se disuelve mediante la incorporación de los siguientes aditivos:

75 % (peso/peso) de propilenglicol, 22 % (peso/peso) de agua y 2 % (peso/peso) de alcohol bencílico; 75 % (peso/peso) de propilenglicol, 21 % (peso/peso) de agua y 3 % (peso/peso) de alcohol bencílico; 75 % (peso/peso) de propilenglicol, 20 % (peso/peso) de agua y 4 % (peso/peso) de alcohol bencílico; 75 % (peso/peso) de propilenglicol, 19 % (peso/peso) de agua y 5 % (peso/peso) de alcohol bencílico; 33 % (peso/peso) de propilenglicol, 51 % (peso/peso) de agua y 15 % (peso/peso) de alcohol bencílico; 50 % (peso/peso) de propilenglicol, 34 % (peso/peso) de agua y 15 % (peso/peso) de alcohol bencílico; 60 % (peso/peso) de propilenglicol, 24 % (peso/peso) de agua y 15 % (peso/peso) de alcohol bencílico; 75 % (peso/peso) de propilenglicol, 9 % (peso/peso) de agua y 15 % (peso/peso) de alcohol bencílico; 33 % (peso/peso) de propilenglicol, 41 % (peso/peso) de agua y 25 % (peso/peso) de alcohol bencílico; 50 % (peso/peso) de propilenglicol, 24 % (peso/peso) de agua y 25 % (peso/peso) de alcohol bencílico; ó 60 % (peso/peso) de propilenglicol, 14 % (peso/peso) de agua y 25 % (peso/peso) de alcohol bencílico;

12. La preparación de tipo disolución acuosa de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la que la preparación es una formulación en la que el pico de UK total es de 1, 5 % o menos a 60 ºC durante 4 semanas.

13. La preparación de tipo disolución acuosa de la reivindicación 12, en la que el pico de UK total es de 1, 0 % o 5 menos a 60 ºC durante 4 semanas.

14. La preparación de tipo disolución acuosa de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso en el tratamiento de la esquizofrenia o la demencia senil, que comprende una forma libre de lurasidona o una de sus sales de adición ácidas aceptables farmacéuticamente en una cantidad eficaz terapéuticamente para el tratamiento de

dicha enfermedad mental.